Adv Sci | 安刚/刘宇璇/李庆国团队揭示SLC2A5介导的果糖代谢可作为PCNSL肿瘤细胞与促肿瘤免疫微环境细胞的共同靶点

中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma , PCNSL）是一种罕见且预后极差的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其治疗响应率低、复发率高，是临床上面临的重大挑战【1】。与系统性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相比，PCNSL不仅在基因突变谱上独具特征，其肿瘤微环境（TME）更呈现出显著的免疫抑制、缺氧和脑脊液葡萄糖水平偏低等特征【2-4】。然而，这种特殊的微环境如何重塑肿瘤细胞以及肿瘤微环境细胞的代谢与功能状态，目前仍是该领域未解的重要问题。

近日，来自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）的安刚主任医师、刘宇璇研究员团队和天津市环湖医院的李庆国主任医师团队在Advanced science杂志上共同发表了题为Single-Cell Profiling Identifies SLC2A5-Mediated Fructose Metabolism as a Vulnerability in Primary CNS Lymphoma的研究论文。该研究利用单细胞多组学技术，系统性地描绘了PCNSL微环境中肿瘤细胞与肿瘤微环境细胞的相互作用，揭示了由中枢神经系统低葡萄糖、低氧特征驱动的代谢适应轴，并提出SLC2A5介导的果糖代谢可作为靶向PCNSL肿瘤细胞与促肿瘤免疫微环境细胞的潜在共同靶点，为开发靶向肿瘤-微环境互作的新型治疗策略提供了重要理论依据。

为深入解析PCNSL肿瘤细胞及其免疫微环境的分子特征，研究团队采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）联合单细胞B细胞受体测序（scBCR-seq），对PCNSL肿瘤组织进行高分辨率分析，并纳入癌旁组织、外周血及脑损伤组织作为对照，全面解析了PCNSL肿瘤及其微环境细胞的分子特征。研究团队通过单细胞转录组分析发现，PCNSL恶性B细胞存在显著的患者间异质性。同时，结合癌旁组织B细胞的转录组特征、基于单细胞数据推断的拷贝数变异（CNV）以及免疫球蛋白轻链限制性表达等多项证据，证实癌旁组织中的B细胞同样具有恶性特征。这一发现从分子层面为PCNSL术后仍需接受放化疗等辅助治疗提供了重要依据。

随后，研究团队对PCNSL肿瘤B细胞的恶性特征进行了系统解析。研究发现，由于PCNSL发生于葡萄糖含量较低的中枢神经系统微环境中，肿瘤细胞通过显著上调果糖转运蛋白基因SLC2A5 （编码GLUT5），增强果糖摄取和代谢，将果糖作为替代能量来源，维持肿瘤细胞的快速增殖。此外，脑内低葡萄糖微环境还可能诱导T细胞功能耗竭，从而塑造免疫抑制性的肿瘤微环境。

进一步研究发现，在PCNSL缺氧微环境中，缺氧诱导因子（HIF）依赖的转录调控可诱导具有促肿瘤特征的缺氧单核细胞来源肿瘤相关巨噬细胞（hypoxic mo-TAM）高表达SLC2A5。这表明，SLC2A5介导的果糖代谢不仅是肿瘤细胞的重要代谢依赖，也是促肿瘤巨噬细胞中的关键代谢通路，可作为同时靶向肿瘤细胞和促肿瘤免疫微环境细胞的共同靶点。这一发现首次将PCNSL肿瘤细胞与关键促肿瘤免疫细胞连接至同一代谢调控通路，为双重靶向治疗策略提供了新的理论依据。

为验证GLUT5作为治疗靶点的潜力，研究团队开展了系统的体内外功能实验。结果显示，在低葡萄糖条件下，果糖能够促进淋巴瘤细胞增殖，而敲除SLC2A5或使用GLUT5抑制剂阻断果糖摄取后，这一促增殖作用明显消失。在动物模型中，无论采用GLUT5抑制剂治疗，还是移植SLC2A5敲除的淋巴瘤细胞，均可显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。这些结果表明，靶向GLUT5介导的果糖代谢有望成为PCNSL新的治疗策略。

综上所述，该研究基于单细胞多组学技术系统解析PCNSL肿瘤微环境，揭示在中枢神经系统低葡萄糖与缺氧特征驱动下，肿瘤细胞及促肿瘤巨噬细胞通过SLC2A5介导的果糖代谢重编程实现代谢适应。该研究不仅深化了对PCNSL发病机制的理解，也为开发针对PCNSL的靶向及联合治疗策略提供了重要理论依据。

天津市环湖医院武俏丽主任技师、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士后张倩茹、严文强住院医师、孙露技师为共同第一作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚主任医师、刘宇璇教授、天津市环湖医院李庆国主任医师为共同通讯作者。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.76316

制版人：十一

参考文献

1.Ferreri AJM, Calimeri T, Cwynarski K, Dietrich J, Grommes C, Hoang-Xuan K, et al. Primary central nervous system lymphoma.Nat Rev Dis Primers.2023;9(1):29.

2.Radke J, Ishaque N, Koll R, Gu Z, Schumann E, Sieverling L, et al. The genomic and transcriptional landscape of primary central nervous system lymphoma.Nat Commun.2022;13(1):2558.

3.Liu N, Jiang C, Yao X, Fang M, Qiao X, Zhu L, et al. Single-cell landscape of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma.Cell Discov.2023;9(1):55.

4.Heming M, Haessner S, Wolbert J, Lu IN, Li X, Brokinkel B, et al. Intratumor heterogeneity and T cell exhaustion in primary CNS lymphoma.Genome Med. 2022;14(1):109.

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