EMBO Rep｜袭荣文团队发现多梳蛋白守护肠道干细胞的身份，以非经典途径抑制肿瘤发生

肠道干细胞持续分裂分化，维系果蝇中肠上皮的日常更新，细胞命运管控失衡往往会诱发肠道异常增生乃至肿瘤。多梳家族 PcG（Polycomb Group）基因编码一类经典表观调控蛋白，主要依靠 PRC1 与 PRC2 两种蛋白复合物沉默靶基因。PcG基因在机体发育与肿瘤进程中的作用表现出双面属性，在不同组织里可以发挥促癌或抑癌的不同作用。过往研究表明，果蝇肠道肿瘤大多由 Wnt、JAK/STAT、EGFR/Ras/MAPK等经典通路异常激活驱动，但PcG基因在其中的作用尚不清楚。

基于这一科学疑问，袭荣文课题组在EMBO Reports上发表题为Su(z)2 safeguard intestinal stem cell identity and preventchinmo-dependent tumorigenesis的研究文章，以成年黑腹果蝇中肠为动物模型，系统解析了PcG基因对肠道稳态的维持作用，并发现PRC1组分Psc与Su (z) 2在肠道稳态和肿瘤抑制中的独特作用。

研究人员借助果蝇 MARCM 嵌合克隆、组织特异性 RNA 干扰等经典遗传手段，首先明确 Psc 与 Su (z) 2 具备功能互补特性：单独敲除其中任意一个基因，果蝇肠道的干细胞增殖、分化无明显异常，只有当两个基因同步缺失时，肠道干细胞才会丧失向成熟肠细胞分化的能力，使得停留在干细胞/前体细胞样的小型二倍体细胞密集排布、持续增殖并形成瘤样细胞团。后续通过在不同的细胞类型中特异性敲除Psc和Su(z)2实验进一步发现除了干细胞外，由干细胞分裂生成的肠前体细胞（EB）在双基因缺失后，同样可以脱离静息状态、重启细胞周期，持续增殖并参与肿瘤的形成进程。意外的发现是，和以往所理解的肠道肿瘤发病机制不同，该类肿瘤的发生并不依赖 Wnt、JAK/STAT、Notch 或 Ras/MAPK 等经典促癌通路的异常激活。

那么，究竟是什么机制介导了Psc、Su(z)2双突变所导致的肿瘤的异常增殖呢？依托转录组测序和染色质开放开放图谱检测发现，在Psc-Su (z) 2双敲后，肠道干细胞内源特征基因大范围沉默关闭，大量原本仅在神经发育阶段表达的基因异常开放，细胞整体发生谱系漂移，转录特征趋近于神经前体细胞。研究团队进一步通过多组学交叉比对与小规模基因筛选，锁定转录因子 Chinmo 是驱动肿瘤增殖的关键靶点，生理状态下 Chinmo 在健康肠道中处于沉默状态，双基因缺失直接解除该基因的表观抑制使其大量表达；在突变细胞内敲低 Chinmo 能够显著抑制肿瘤增殖。同时，在野生型肠道中单独过表达 Chinmo，即可驱动干细胞异常增殖。

Psc 和 Su (z) 2 是 PRC1 复合物的组成亚基，但分别突变 Pc、Sce、Ph 等其余 PRC1 核心蛋白均无法重现肠道肿瘤表型，也不会造成 Chinmo 异位高表达。与此同时，PRC标志性组蛋白修饰H2AK118ub1、H3K27me3 在 Psc-Su (z)₂突变细胞水平均无明显变化，全基因组染色质数据分析也证明，唯有二者共同缺失能够大范围重塑肠道干细胞染色质开放状态，充分证明 Psc、Su (z) 2 的抑癌调控不依赖经典 PRC1复合物的功能。

图. Psc 与 Su (z) 2 缺

失介导肠道干细胞身份转变与肿瘤形成的调控模型

综上所述，该研究发现了多梳基因守护果蝇肠道干细胞身份从而抑制肿瘤发生的重要功能。另外，该研究发现Psc和Su (z) 2 依靠非经典表观通路守护肠道干细胞身份，证明了同一 PRC1 复合物内部不同亚基存在组织特异性分工。尽管目前尚未找到靶基因 Chinmo 在人类中的直系同源基因，但人类基因组可编码多种 BTB-ZNF 锌指转录因子。已有临床研究表明，该家族多个基因在结直肠癌、胸腺癌中存在异常高表达。因此，本研究有望为解析人类消化道肿瘤的发病机制及相关转化医学研究提供参考依据。

在这项研究中，北京生命科学研究所/清华大学交叉医学研究院袭荣文研究员为本文通讯作者，原北大-清华-NIBS（PTN）联合培养博士研究生魏如雪、原清华大学交叉医学研究院博士研究生于海萌、及清华大学交叉医学研究院博士研究生孙青羽为本文的共同第一作者。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00837-x

制版人：十一

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