JBC丨KRAS突变通过激活ERK2/FOS信号通路介导依赖性受体UNC5C下调

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。KRAS基因突变是NSCLC最为常见的致癌驱动突变之一。UNC5家族（包括UNC5A、UNC5B、UNC5C以及UNC5D）和结直肠癌缺失基因（Deleted in colorectal cancer，DCC）是依赖性受体（Dependence receptors，DRs），其功能取决于其配体神经导向因子-1（netrin-1）的可及性。当配体netrin-1存在并与受体结合时，这些受体传递正向信号，引起细胞的增殖、分化和迁移；当配体netrin-1缺乏时，未与配体结合的受体则促进细胞凋亡。鉴于DRs在未与配体结合情况下的凋亡诱导功能，配体-依赖性受体轴通常可以作为抗癌疗法的替代靶点【1, 2】，这使得研究这些DRs的表达调控分子机制十分重要。研究显示，UNC5C在胰腺癌、结直肠癌和NSCLC等多种恶性肿瘤中均发生明显缺失或下调。UNC5C缺失或下调与肿瘤发生和发展密切相关。尽管普遍认为UNC5C在肿瘤中的表达受基因组、表观遗传和转录水平调控，但是UNC5C在恶性肿瘤中下调或者缺失的分子机制在很大程度上仍不清楚。

近日，Journal of Biological Chemistry杂志在线发表了题为Oncogenic KRAS Represses the Dependence Receptor UNC5C via ERK2-FOS Signaling in Non-Small Cell Lung Cancer的文章。该研究发现依赖性受体UNC5C是致癌KRAS信号通路的重要下游效应分子，并揭示了KRAS突变介导依赖性受体UNC5C下调的确切分子机制。这项研究提示KRAS突变通过激活下游RAF/MEK/ERK2/FOS信号通路，抑制条件性抑癌基因UNC5C的表达，从而促进NSCLC的进展。

在机制上，研究者发现，KRAS突变通过激活RAF/MEK/ERK2信号通路，并活化下游AP-1转录因子FOS，转录因子FOS通过与UNC5C基因启动子区DNA序列5’-TGATTCAT-3’相结合，从而抑制依赖性受体UNC5C的表达；相反，抑制KRAS信号通路能够显著上调依赖性受体UNC5C的表达。与之相对，PI3K-AKT-mTOR信号通路不参与UNC5C的表达调控。

最后，该团队研究了UNC5C在NSCLC中的表达情况和生物学功能。研究发现，与其他UNC5家族受体以及DCC不同，UNC5C是其中下调程度最为显著的依赖性受体编码基因，而配体netrin-1的编码基因的表达水平基本不变，这提示UNC5C在NSCLC中发生特异性下调，并因此可能作为肿瘤抑制因子发挥作用。而且，肺癌患者肿瘤组织中UNC5C的高表达和配体netrin-1的低表达与较高的生存概率相关联，这进一步提示UNC5C在肺癌中具有肿瘤抑制作用而其配体netrin-1具有促癌作用。在此基础上，该团队研究了UNC5C过表达在NSCLC中对细胞增殖、迁移和集落形成的抑制作用。

综上所示，该研究发现，KRAS突变通过激活RAF/MEK/ERK信号通路下游AP-1转录因子FOS，从而在转录水平上抑制依赖性受体UNC5C的表达；相反，抑制致癌KRAS信号通路能够上调依赖性受体UNC5C的表达。该研究阐明了致癌KRAS信号通路对条件性抑癌基因UNC5C的调控机制，为KRAS突变驱动的NSCLC中癌基因与抑癌基因之间的相互作用提供了新见解。

复旦大学基础医学院王德宇博士为该论文的第一作者。复旦大学基础医学院王绍飞博士、复旦大学药学院章旭耀博士和范佳君博士为该论文的共同通讯作者。

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02134-4/fulltext

制版人：十一

参考文献

1. Lengrand, J., Pastushenko, I., Vanuytven, S., Song, Y., Venet, D., Sarate, R. M. et al. (2023) Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancerNature620, 402-408

2. Cassier, P. A., Navaridas, R., Bellina, M., Rama, N., Ducarouge, B., Hernandez-Vargas, H. et al. (2023) Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancerNature620, 409-416

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