上海
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，而现有的免疫疗法对多数患者效果有限。近日，南京医科大学第一附属医院吕凌/倪鸣/王皓、中国医学科学院北京协和医院赵海涛团队在国际知名期刊《Cell Metabolism》上发表了一项最新研究成果：首次揭示了氨基酸转运蛋白AARS1作为关键“乳酰转移酶”，通过调控ATF6蛋白乳酰化修饰，重塑色氨酸代谢，从而驱动肝癌进展和免疫逃逸的全新机制。这一发现为肝癌的精准治疗提供了极具前景的新靶点。
图形摘要
重大发现：破解糖酵解与免疫逃逸之间的黑箱
长期以来，科学家们已经认识到，肝癌细胞高度依赖有氧糖酵解（即著名的“Warburg效应”）来获取能量，并产生大量乳酸。然而，糖酵解究竟如何塑造抑制性的肿瘤微环境，特别是如何帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击，其分子机制一直是个未解之谜。
研究通过整合单细胞转录组学、空间转录组学以及临床影像学数据，锁定了一个关键的连接器——丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）。研究发现，在糖酵解活性高的肝癌组织中，AARS1的表达显著上调。更重要的是，AARS1的高表达与患者的不良预后以及对免疫治疗的耐药性密切相关。
核心机制：AARS1-ATF6-TDO2轴驱动Treg分化
研究团队进一步揭示了AARS1发挥作用的精细分子机制：
乳酰化稳定ATF6：AARS1作为一种新近发现的蛋白质乳酰转移酶，能够催化内质网应激关键转录因子ATF6的第424位赖氨酸发生乳酰化修饰。这种修饰如同给ATF6穿上了一层“保护衣”，阻止了其被泛素化降解，从而使其在细胞内稳定存在。
激活TDO2，启动色氨酸代谢：稳定的ATF6进入细胞核，结合到TDO2基因的启动子上，强力激活TDO2的转录。TDO2是色氨酸代谢途径中的关键限速酶，它的激活导致色氨酸被大量转化为L-犬尿氨酸。
诱导免疫抑制性Treg细胞：L-犬尿氨酸是一种强效的免疫调节分子，它能通过AHR信号通路，显著促进调节性T细胞（Treg）的分化和功能。Treg是肿瘤微环境中最重要的“免疫刹车”，它们的大量聚集会强力抑制抗肿瘤免疫应答，导致免疫检查点抑制剂失效。
一个自我强化的“恶性循环”
这项研究最令人惊叹的发现是，AARS1不仅单向地促进Treg分化，还通过与Treg形成正反馈回路，不断放大自身的促癌效应。
研究显示，被AARS1诱导产生的Treg细胞，在L-犬尿氨酸的刺激下，会大量分泌一种名为eNAMPT的信号分子。eNAMPT反过来作用于肝癌细胞，进一步增强其糖酵解活性和乳酸产量。而升高的乳酸又为AARS1介导的ATF6乳酰化提供了更充足的燃料，形成了一个“糖酵解→AARS1→ATF6→TDO2→犬尿氨酸→Treg→eNAMPT→糖酵解”的闭环，不断推动肿瘤的恶性进展和免疫逃逸。
临床转化：β-丙氨酸打破恶性循环
基于上述机制，研究团队找到了打破这一恶性循环的有效方法——β-丙氨酸。β-丙氨酸是一种天然存在的代谢中间产物，能够竞争性地结合AARS1的乳酸结合口袋，特异性地抑制其乳酰转移酶活性，从而阻断整个信号链。
在多种小鼠肝癌模型以及人源化PDX模型中，β-丙氨酸均展现出强大的抗肿瘤活性。尤为重要的是，当β-丙氨酸与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合使用时，产生了显著的协同增效作用，极大地增强了免疫治疗的效果。此外，一项相关的二期临床试验已经启动，以评估β-丙氨酸联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A方案）在肝癌患者中的疗效。
研究意义与未来展望
这项研究系统性地阐明了AARS1在肝癌中的全新角色，它不仅是一个代谢酶，更是连接代谢重编程与免疫逃逸的关键枢纽。通过揭示AARS1-ATF6-TDO2-Treg这一全新的信号轴及其正反馈调控网络，研究为理解肝癌的发生发展提供了重要的理论依据。
更重要的是，靶向AARS1的β-丙氨酸作为一种安全、天然的代谢物，有望成为增强现有免疫疗法效果的理想搭档，这一发现为那些对免疫治疗不敏感的肝癌患者带来了新的希望。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00229-9
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