Beyond Biotech 专访丨对话药康生物Brandy Wilkinson & 冯睿博士：神经药物研发

来源：市场资讯

（来源：药康生物GemPharmatech）

为什么小鼠模型在神经领域尤其关键？

很多人会问：在如今这个技术爆发的时代，为什么小鼠模型在神经领域仍然不可替代？

Brandy Wilkinson博士的答案，要从大脑的特殊性说起。与肿瘤不同，大脑无法活检。你可以反复取样一个实体瘤，但你没有办法对一个活着的患者做脑部取样。这意味着，活体动物模型几乎是我们观察神经疾病在细胞和分子层面真实进展的唯一窗口。

与此同时，针对家族性遗传驱动的神经系统疾病，药康的核心技术优势得以充分彰显——通过精准基因编辑，将患者来源的特异性致病突变定点整合至小鼠基因组中，同时有效再现散发性（非家族性）神经疾病的典型病理表型。这并非对疾病的简单模拟，而是对疾病本质的精准重现。

还有一点往往被忽视：神经疾病的评估终点，远比肿瘤复杂。量肿瘤大小是相对客观的指标，但神经疾病考量的是记忆、认知、运动——小鼠不会说话，这些主观感受如何被精确捕捉、量化，本身就是神经药物评价中最难解决的问题之一。这也是为什么药康投入大量精力，将记忆衰退、运动障碍等一系列神经症状精确工程化到模型当中，并配套系统化的行为学评价体系，让原本难以言说的认知和运动变化，能够被客观、可重复地观测到。

冯睿博士则从时间维度补充了另一个关键视角：神经疾病的病理进程，往往在症状出现之前就已悄悄运行多年。等患者走进诊室，疾病可能已经走过了漫长的沉默期。"这就像只看一部电影的最后五分钟，然后试图理解整个故事。"好的小鼠模型，让研究者能够追溯那些沉默的早期阶段。

赢在临床前：那些被忽视的关键决策

Brandy Wilkinson博士在临床前CRO领域深耕20余年，亲历了太多管线从满怀希望到折戟临床的过程。在她看来，神经药物的高失败率，根源并不神秘。

很多团队在时间和预算的双重压力下，倾向于选择"顺手"的模型，而不是真正贴近疾病的模型。一个在非生理水平过表达蛋白的模型，或许能给出漂亮的临床前数据，但这些数据到了真实患者身上，可能大相径庭。

另一个更深层的问题，是大脑本身的复杂性。大脑不是单一靶器官，它的神经环路、细胞类型、免疫微环境之间存在极其精密的交互。如果只盯着某一条通路做研究，而忽略了整个生物系统，转化失败几乎是迟早的事。

冯睿博士则从科学层面补充了一个关键盲区：很多动物实验在症状出现之前就开始给药，而进入临床试验的患者，往往已经有了相当严重的病理负担。时间窗的错配，会让一个本来有效的药物，在临床上看起来没有疗效。

两位的判断指向同一个核心：临床前阶段，模型的选择和研究设计，决定了这条管线能走多远。

更好的模型，意味着更接近患者的真实

明确了问题，药康生物的应对思路也就清晰了——让模型真正还原人类疾病的发展逻辑，而不仅仅是"有基因编辑"的小鼠。

以阿尔茨海默病为例。传统AD模型通常只携带一两个突变位点，病理呈现是片面的。药康的FAD3T模型同时引入APP、PSEN1和MAPT三重突变，在一只小鼠身上同步重现Aβ斑块沉积、tau蛋白缠结和记忆衰退，病理发展的时间顺序与人类早发型AD高度一致。更重要的是，客户可以在模型中直接检测磷酸化tau217——这与临床诊断中使用的生物标志物标准完全对应，数据可以真正"说同一种语言"。

帕金森病模型同样如此。药康的SNCA模型不只是过表达人源α-突触核蛋白，它还能随疾病进展捕获多巴胺能神经元的持续丧失——而这恰恰是许多传统模型长期缺失的一环，也是帕金森病最核心的病理特征之一。

除了疾病模型构建，神经药物研发的另一核心瓶颈在于血脑屏障（BBB）对治疗性大分子（如抗体、基因治疗载体、寡核苷酸等）的穿透限制——其入脑效率通常不足注射剂量的0.1%。针对这一挑战，药康生物正系统搭建药物递送评价平台，核心策略包括：开发携带已知靶向配体（TFR1、CD98HC、IGF-1R等）及全新递送靶点的人源化小鼠系列，同时构建融合相应疾病背景的双模型体系；结合脑脊液（CSF）与脑组织等多维度采样检测手段，该平台可支持客户在灵长类研究之前，于小鼠模型中高效评估候选药物的入脑能力、靶向分布及初步药效学特征，从而大幅降低早期筛选风险，提高转化决策的科学依据。

从提供模型，到共同设计研究

冯睿博士说了一句话，让人印象深刻：

我们不是把模型递给客户就结束了。每次客户来，我们都要先搞清楚他们的靶点是什么、治疗的是哪个阶段、最终想回答什么科学问题——然后再讨论什么模型、什么终点、什么生物标志物是合适的。

这背后是一套完整的能力体系。药康每年构建超过6,000个定制化模型，每个模型都经过基因组层面的严格验证。行为测试、病理分析、血液与CSF生物标志物检测，由同一支科学团队在同一屋檐下完成。当一份数据报告交到客户手上，他们看到的不是孤立的指标，而是行为改善、病理变化、生物标志物三者是否指向同一个方向——这才是支撑"继续推进还是终止项目"决策的真正依据。

Brandy Wilkinson博士在圣地亚哥新建了药康美国子公司在中国以外的第一个实验基地。在她看来，这种合作模式的核心，是建立在科学上的真实信任："我们希望成为客户项目里真正的思考伙伴，而不只是一个执行订单的供应商。"

神经管线的转化困局，没有捷径，但有更好的起点。

作者｜Zoe

审核｜小麦

编辑｜HYM

关于药康生物

江苏集萃药康生物科技股份有限公司（科创板代码：688046）是一家专注于实验动物小鼠模型研发、生产及非临床研究服务的国家级高新技术企业，同时是科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。 依托CRISPR/Cas9、ES打靶等在内的基因编辑技术，公司建立了国际一流的基因修饰动物模型研发平台，拥有近3万种自主知识产权的基因工程小鼠模型品系，其中包括基因敲除/条件性敲除小鼠品系（"斑点鼠计划"）、药靶基因人源化模型、复杂疾病模型、系列免疫缺陷小鼠品系、无菌小鼠品系以及用于抗体药物发现的NeoMab®全人源抗体转基因小鼠，为全球科研机构、CRO公司及医药企业提供全面的模型资源支持。公司提供从基因编辑定制（包括转基因TG、基因敲除KO、基因敲入KI及点突变PM等）、模型繁育到功能药效分析的全流程一站式服务，服务范围涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、代谢心血管疾病、神经退行性疾病、感染性疾病及罕见病等重点疾病领域，具体包括靶点验证、药效学评价和非GLP安全性评价等临床前研究。 药康生物致力于成为全球实验动物模型领域的领导者，通过持续深化基因编辑技术的创新应用和资源整合，为生命科学研究和生物医药产业提供高质量的动物模型和技术服务，推动人类健康事业发展。