上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
癌细胞即使在氧气充足条件下，也倾向于通过糖酵解获取能量，大量消耗葡萄糖并产生乳酸。长期以来，乳酸被视为单纯的代谢废物。但近年来研究显示，乳酸不仅是能量代谢的产物，还具有多种生物学功能，能够直接参与免疫调节。
cGAS-STING信号通路，是识别胞质DNA并启动先天免疫反应的核心通路，当细胞质中出现不该存在的DNA（如病毒、DNA损伤等）时，cGAS合成信使分子cGAMP，激活STING蛋白，进而启动I型干扰素等免疫因子的表达，触发抗病毒和抗肿瘤免疫应答。
然而，在肿瘤细胞中，尽管存在大量胞质DNA，STING激动剂在临床试验中却未显示出强效的抗肿瘤效果。这提示，肿瘤细胞存在某种机制，能够抑制cGAS-STING信号。
2026年6月30日，浙江大学吕志民教授等人，在免疫学顶级期刊"Immunity"上发表了一篇题为" Lactate binds and inhibits the innate immune sensor STING to promote tumor immune evasion "的学术论文。
研究显示，肿瘤有氧糖酵解产生的乳酸，可直接结合并抑制先天免疫传感器STING，从根源是抑制机体抗肿瘤先天免疫，促进肿瘤免疫逃逸。
同时，这一抑制作用不仅在肿瘤细胞中发生，乳酸还会抑制CD8+杀伤T细胞的STING通路，表明乳酸在肿瘤微环境中广泛抑制先天免疫应答。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先发现，高浓度葡萄糖和外源乳酸均可显著抑制STING通路激活，表现为TBK1、STING和IRF3的磷酸化水平下降，以及干扰素β及趋化因子CXCL10表达减少。
进一步通过生化实验证实，乳酸是STING的天然配体，能够直接结合STING，且结合位点正是cGAMP的结合位点，与cGAMP竞争同一结合区域，从而有效阻断了STING下游信号。
对肿瘤细胞产生乳酸的上游机制分析发现，皮生长因子受体（EGFR）激活后，诱导丙酮酸激酶M2（PKM2）磷酸化乳酸脱氢酶A（LDHA），显著提高LDHA的酶活性，驱动乳酸产生。
功能实验显示，敲低LDHA，或LDHA S161位点突变，可显著降低乳酸，并恢复STING通路活性。
在肿瘤小鼠模型中，LDHA敲低可显著抑制肿瘤生长，且在免疫正常小鼠中抑癌效果更强，同时，伴随CD4+、CD8+ T细胞浸润和活化增强。
值得注意的是，使用PKM2特异性抑制剂PKM2-IN-1处理肿瘤小鼠模型，可显著降低肿瘤乳酸水平、恢复STING活性、增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫，并显著延长生存期。重要的是，与抗PD-1抗体联合治疗，具有协同抗肿瘤效果，且治疗效果完全依赖于STING通路激活。
图源：参考文献
最后，研究团队还分析了60例人胶质母细胞瘤组织样本，发现LDHA S161位点磷酸化水平升高，与STING通路活性降低、CD8+ T细胞浸润减少、生存期缩短显著相关。
综上，这项研究首次揭示了乳酸作为STING的直接配体，通过竞争性抑制cGAMP结合而阻断先天免疫激活的全新机制。在治疗角度上，靶向PKM2可降低肿瘤乳酸水平、恢复STING活性，联合抗PD-1抗体，可进一步提升疗效。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.06.004
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