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导读
近日，兰州大学涂永强院士/张晓明教授团队发展了一种新型螺环吡咯烷衍生的双功能N-磺酰基脲催化剂，通过有机催化的碘代/环化/偶联策略，实现了色胺的催化不对称二聚、芳基化和苯胺化反应，并成功应用于五个二聚和四聚二氢吡咯并吲哚啉生物碱的催化不对称全合成。
二氢吡咯并吲哚啉生物碱是一类具有重要生物活性的天然产物，通常以色胺二聚体和多聚体的形式存在。在生物合成中，该类生物碱通过色胺单体的单电子氧化/自由基偶联环化生成，可以形成包括C3−C3′、C3−C7′和C3−N1′不同连接方式在内的二聚产物。这种仿生合成策略提供了一种高效合成二氢吡咯并吲哚啉生物碱的方法。然而，受限于自由基偶联时立体化学控制较为困难，建立催化不对称色胺氧化二聚反应是不对称合成领域的长期挑战。
涂永强院士/张晓明教授团队发展了一种新型螺环吡咯烷衍生的双功能N-磺酰基脲催化剂，通过有机催化的碘代/环化/偶联策略，实现了色胺的催化不对称二聚、芳基化和苯胺化反应，并成功应用于五个二聚和四聚二氢吡咯并吲哚啉生物碱的催化不对称全合成。
图1. 二氢吡咯并吲哚啉生物碱和色胺的还原、氧化二聚
通过对催化剂的改造，研究团队发展了一种新型双功能N-磺酰基脲催化剂cat. 9，以N-碘代琥珀酰亚胺（NIS）为氧化剂，在标准反应条件下，可以以83%的收率、90% ee和4.5:1 dr得到二聚产物2a。该催化体系展现出优异的底物普适性，可高效实现色胺的不对称二聚、芳基化与苯胺化三类反应。反应兼容多种色胺磺酰基取代基和吲哚芳环取代。通过单晶衍射分析，团队确认了产物的绝对构型。
图2. 催化不对称色胺氧化二聚、芳基化和苯胺化反应底物拓展
在建立了三类关键的色胺催化不对称二聚反应之后，团队基于该合成方法学完成了四个二聚二氢吡咯并吲哚啉生物碱(−)-folicanthine、(−)-chimonanthine、(+)-calycanthine和(−)-psychotriasine的全合成。在更具挑战性的四聚生物碱(−)-psychotetramine的合成中，研究团队利用该方法学，同时获得对映体富集的C3−C3′二聚片段和C3−N1′胺化片段，并通过后期Buchwald-Hartwig偶联组装两个关键砌块，最终实现了该分子的催化不对称全合成。
图3. 二聚和多聚二氢吡咯并吲哚啉生物碱的全合成
为深入理解色胺C3位碘代时的面选择性，团队进一步开展DFT计算研究。双功能N-磺酰基脲催化剂与色胺底物、NIS和氯离子可以形成多重氢键网络。计算结果显示，Re面进攻的过渡态能垒比Si面低约1 kcal/mol，与实验获得的对映选择性基本一致。过渡态几何结构分析表明，优势过渡态中吲哚C2位C-H键与氯离子之间还存在额外的弱氢键作用，进一步稳定了该过渡态。
图4. DFT计算
相关成果以“Unified N-Sulfonylated Urea Catalyzed Enantioselective Dimerization, Arylation, and Amination of Tryptamines: Total Synthesis of Five Pyrroloindoline Alkaloids”为题发表于Journal of the American Chemical Society。兰州大学博士研究生田金睿为论文第一作者，张晓明教授和涂永强院士为通讯作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c04688
来源：兰州大学
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