Adv Sci｜陈礼明团队发现乳腺癌肝转移新机制和潜在新疗法

乳腺癌为全球及我国女性第一高发恶性肿瘤，亚型繁多，三阴性乳腺癌预后最差、恶性度最高【1】。目前乳腺癌治疗药物选择丰富，却仍是女性主要癌症死亡原因之一。超 90% 乳腺癌患者的死亡由肿瘤转移引发，癌细胞可全身多处定植，脑、肝脏为高发转移器官，三阴性乳腺癌更易出现肝、脑转移【2-4】。陈礼明教授团队围绕三阴性乳腺肿瘤发生发展脑转移开展了系列研究工作， 2022年发表在Proc Natl Acad Sci USA的论文成果【5】和2025年发表在Cancer Research的论文成果分别报导了三阴性乳腺肿瘤癌细胞通过获得脑特异表达基因BMOR以“入乡随俗”不被脑特殊微环境排斥灭杀和通过高表达CircADAMTS12以“移风易俗”改变脑微环境实现脑转移的机制模式及其有潜力干预策略【6】。这些研究结果和近期研究进展，都提示不同器官转移呈现不同特征和机制，器官特异性特征是癌细胞在该器官实现的转移性定植和治疗策略疗效的决定性因素之一。

肝转移是晚期乳腺癌致死的核心诱因，未接受治疗的肝转移患者中位生存期仅3-6个月【7】。当前三阴性乳腺癌肝转移以化疗为主，辅以手术、靶向、内分泌等综合治疗，但整体疗效有限。我们推测根源在于三阴性乳腺癌肝转移机制尚不明确，目前缺乏肝脏器官特异性相关的分子标志物与作用靶点，难以开发有效的靶向干预方案、指导临床精准治疗。

近日，江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）陈礼明教授团队在Advanced Science发表题为Ammonia Detoxification Inhibits Liver Metastasis by Reshaping Hepatic Microenvironment的研究论文。该研究聚焦肿瘤肝转移过程中“氨”这一和肝器官氨解毒主要功能特征相关关键代谢物，揭示了肿瘤细胞通过代谢重编程适应肝脏微环境，并造成氨蓄积及促转移微环境形成的新机制；同时提出通过增强氨解毒功能重塑肝脏微环境、抑制肝转移的新策略，为肝转移治疗提供了新的理论依据和潜在干预方向。

研究以BCLM为模型，主要取得以下四方面突破：①发现肝转移代谢适应关键节点：肿瘤细胞在肝转移灶中从头嘧啶合成异常激活，关键酶CAD显著上调；敲低Cad或使用Brequinar均可明显抑制肿瘤细胞克隆形成和增殖，提示CAD介导的嘧啶合成重编程是肝转移生长的重要代谢脆弱点。②揭示肿瘤代谢重编程诱导氨蓄积的新机制：过度激活的从头嘧啶合成干扰肝脏尿素循环和氨清除，导致局部病理性氨蓄积，并证实氨不仅是代谢废物，也是推动肝转移进展的重要微环境调控因子。③阐明氨蓄积重塑促转移肝脏微环境的机制：氨蓄积可诱导肝星状细胞向转移相关成纤维细胞分化，促进纤维化间质形成；同时抑制Ifi27l2a⁺单核-巨噬细胞，促进促转移低密度中性粒细胞扩增，从间质和免疫两方面共同塑造有利于肿瘤定植和扩增的微环境。④提出潜在干预策略：在临床前小鼠模型中，增强氨解毒可打破代谢重编程、氨蓄积与促转移基质与免疫微环境的恶性循环，显著抑制肝转移进展。

这项研究工作结合代谢组学、转录组学及单细胞测序数据，探究嘧啶合成与尿素循环的代谢互斥机制，阐明了氨超载通过激活成纤维细胞分化、破坏髓系免疫功能驱动肝转移的分子机制，并验证了靶向嘧啶从头合成（Brequinar）、基质调节（Pirfenidone）及氨代谢-免疫双调控（L-Ornithine L-Aspartate）的治疗潜力。

本研究由江苏省肿瘤医院陈礼明教授担任最后通讯作者，中山肿瘤医院孙鹏主任为共同通讯作者，孙苏敏博士为第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521098

制版人：十一

参考文献

1. Siegel, R. L., Miller, K. D., Wagle, N. S. & Jemal, A. Cancer statistics, 2023.CA Cancer J Clin73, 17-48, doi:10.3322/caac.21763 (2023).

2. Steeg, P. S. Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges.Nat Med12, 895-904, doi:10.1038/nm1469 (2006).

3. Tsilimigras, D. I. et al. Liver metastases.Nat Rev Dis Primers7, 27, doi:10.1038/s41572-021-00261-6 (2021).

4. Bustamante, E. et al. Brain Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer.Breast J2024, 8816102, doi:10.1155/2024/8816102 (2024).

5. Liu, W. et al. A brain-enriched lncRNA shields cancer cells from immune-mediated killing for metastatic colonization in the brain.ProcNatlAcadSci U S A119,e2200230119,doi:10.1073/pnas.2200230119 (2022).

6. Xia, Z. et al. circADAMTS12 Inhibits the Antitumor Activity of Microglia to Enable Metastatic Colonization in the Brain.Cancer Res85, 4977-4994, doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-0738 (2025).

7. Zhang, L. et al. A prognostic model for triple-negative breast cancer patients with liver metastasis: A population-based study.Heliyon10, e27837, doi:10.1016/j.heliyon.2024.e27837 (2024).

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