PROTAC 25年热点变迁总结，下一个风口在哪里？

一、从幕后到台前：PROTACs研究驶入快车道

PROTACs（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体）的设计理念始于2001年，通过将目标蛋白“拉近”E3泛素连接酶，给其打上“回收”标签，从而被蛋白酶体降解。与需要持续占据活性位点的传统抑制剂不同，PROTACs以“事件驱动”的催化模式工作，一个药物分子能循环降解多个目标蛋白。

拐点出现在2015年前后。 随着高亲和力的VHL和CRBN E3连接酶小分子配体的发现，PROTACs从概念走向了真正的药物样分子。2019年，ARV-110和ARV-471进入临床试验，而到2025年，ARV-471（Vepdegestrant）更是在III期临床试验中取得了阳性结果，成为首个在III期读出阳性数据的PROTAC药物。

研究产出是这一进程的忠实映照。 PROTACs领域的年发文量在经历了前十五年的蛰伏后，自2016年起加速增长，并在2019年后迎来爆发，从当年的173篇猛增至2025年的669篇。 中国和美国是该领域的研究主力 ，而《Journal of Medicinal Chemistry》则是该领域最重要的学术阵地。核心学者如Alessio Ciulli、Jian Jin和Craig M. Crews构成了紧密的学术合作网络。

二、研究热点的时代脉动：从“E3连接酶”到“口服吸收”

关键词的兴衰，生动地讲述着PROTACs研究焦点的演变。早期的研究（约2016-2020年）高度集中于“ E 3泛素连接酶 ”、“ 小分子PROTACs ”和“ 基因敲除 ”等概念，聚焦于技术的可行性与底层逻辑。

然而，时间来到2024-2025年，关键词爆发（Burst）的名单发生了显著变化。 “吸收（absorption）” 以极高的爆发强度异军突起，标志着领域的热点已从“能否降解”转向了“如何成药”。与之相伴的，是“ 白血病 ”、“ RNA ”等疾病和应用场景关键词的活跃，以及“ 计算机辅助设计 ”等方法学关键词的升温。

通过将25年划分为四个阶段，研究清晰地描绘了研究集群的变迁：

• 2001-2015年 ：起步期，仅有少量论文，关注缺氧诱导因子、DNA损伤等基础生物学概念。

• 2016-2020年 ：爆发前夜，研究集群开始聚焦于“ 诱导降解 ”、“ 细胞凋亡 ”和关键信号“ 通路 ”。

• 2021-2025年 ：全面开花，形成了九个主要的研究集群，其中最引人注目的是“ 结构基础 ”、“ EGFR ”、“ 多发性骨髓瘤 ”、“ 阿尔茨海默病 ”以及“ 递送 ”。

三、五大新兴前沿：下一代PROTACs将走向何方？

基于对共被引文献和关键词的时间线分析，该研究凝练出了当前最值得关注的五大新兴研究方向，它们将共同定义PROTACs的未来。

1. 从“亲和力”到“三元复合物”：理性设计的新基石

在最新的研究阶段（2021-2025），“ 结构基础 ”成为了最大的关键词集群之一。这标志着理解上的深刻转变： 决定PROTAC效力和选择性的，已不再是其对靶蛋白或E3连接酶的单体亲和力，而是其诱导形成的“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物的稳定性与协同性。

这一发现催生了全新的设计策略：通过 连接子刚性化 或 大环化 来预先组织PROTAC的生物活性构象，从而降低熵罚，提升降解活性和选择性。同时，为了摆脱对CRBN和VHL这两种常用E3连接酶的过度依赖， 拓展E3连接酶工具箱 （如DCAF16、RNF114、KEAP1等）成为了克服耐药和实现组织特异性降解的关键。

2. 攻克耐药性：EGFR与KRAS的正面战场

面对耐药突变，传统激酶抑制剂往往束手无策，而PROTACs因其降解机制，有望成为破解这一难题的“银弹”。这催生了以“ EGFR ”为核心的抗耐药研究集群。

例如，针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的C797S三突变，已有多个PROTAC分子（如HJM-561）展现出强大的体内外降解活性和口服生物利用度。在KRAS这个“不可成药”的经典靶点上，PROTACs同样取得了突破，不仅有针对G12C突变体的LC-2，更有能覆盖13种临床相关突变体的pan-KRAS降解剂出现，多个分子已进入临床I期。

3. 突破“五规则”：口服生物利用度的攻坚战

PROTACs的分子量通常在800-1100 Da之间，远超传统小分子药物的“类药五规则”（Ro5），这使其口服吸收和生物利用度成为最大挑战之一。如今，“ 吸收 ”一词的强势爆发，正说明了这一难题正从“认知”走向“解决”。

核心策略是“分子变色龙” ：这些大分子在极性水溶液中舒展，暴露氢键供体；但在穿越亲脂的细胞膜时，它们通过分子内氢键折叠成紧凑的构象，屏蔽极性表面。通过精妙的连接子工程和立体化学优化，已有多个PROTAC（如ARV-766、ACBI2）实现了临床级别的口服药代动力学，证明这一难题是“可解的”。

4. 进军中枢神经系统与肿瘤免疫：应用场景的扩展

PROTACs的舞台已不再局限于肿瘤学。

神经退行性疾病 ：作为全新的研究热点，“ tau ”、“ α-突触核蛋白 ”和“ 神经退行性疾病 ”作为独立集群出现。针对tau蛋白和α-突触核蛋白的PROTACs已在动物模型中展现出改善认知功能的潜力，首个靶向LRRK2的PROTAC（ARV-102）已进入临床I期。其核心优势在于：即便因血脑屏障限制导致药物浓度很低， 其催化降解模式仍能发挥药效。

精准递送 ：为了解决PROTACs的“脱靶毒性”，一系列 精准递送和条件激活 策略应运而生，如 抗体-PROTAC偶联物（DACs） 、 核酸适配体-PROTAC偶联物（APCs） ，以及由光、缺氧等肿瘤微环境信号激活的 前药策略 和 纳米递送系统 ，旨在将降解活性精准地限制在病灶部位。

5. 计算驱动：AI与MD模拟的加速器

最后一个新兴前沿是“ 分子动力学（MD）模拟 ”集群的出现。面对PROTACs巨大的化学空间（连接子、靶蛋白配体、E3配体三者的排列组合），传统的实验筛选效率低下。

如今， 计算化学和人工智能正从“辅助解读”走向“前瞻设计” 。全原子MD模拟已被用于预测三元复合物的构象和稳定性，并指导连接子设计。同时，机器学习模型也在尝试直接预测PROTACs的降解活性（DC50）和细胞通透性。尽管数据量和模型精度仍有待提升，但其与实验反馈的结合，有望实现PROTACs的自动化闭环设计。

总结

从2001年的概念诞生，到2025年的III期临床成功，PROTACs用了二十五年完成了从“奇思妙想”到“临床现实”的跨越。本研究的计量学分析清晰地表明，这个领域正从基础科学问题（“能不能降解”）全面转向转化医学问题（“如何制成好药”）。口服生物利 用度的优化、E3连接酶库的拓展、CNS疾病的渗透、精准递送策略的开发以及AI驱动的理性设计，构成了PROTACs未来发展的核心驱动力。我们或许正站在下一代革命性疗法的门口。

参考文献：

S akamoto, K.M., Kim, K.B., Kumagai, A., Mercurio, F., Crews, C.M., & Deshaies, R.J. (2001). Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proceedings of the National Academy of Sciences , 98(15), 8554-8559.

Bondeson, D.P., Mares, A., Smith, I.E.D., et al. (2015). Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs. Nature Chemical Biology , 11, 611-617.

Zengerle, M., Chan, K.-H., & Ciulli, A. (2015). Selective Small Molecule-Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4. ACS Chemical Biology , 10(8), 1770-1777.

Lu, J., et al. (2015). Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4. Chemistry & Biology , 22(6), 755-763.

Gadd, M.S., Testa, A., Lucas, X., et al. (2017). Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation. Nature Chemical Biology , 13(5), 514-521.

Bondeson, D.P., Smith, B.E., Burslem, G.M., et al. (2018). Lessons in PROTAC Design from Selective Degradation with a Promiscuous Warhead. Cell Chemical Biology , 25(1), 78-87.

Lai, A.C. & Crews, C.M. (2017). Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm. Nature Reviews Drug Discovery , 16(2), 101-114.

Raina, K., Lu, J., Qian, Y., et al. (2016). PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistant prostate cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences , 113(26), 7124-7129.

Schapira, M., Calabrese, M.F., Bullock, A.N., & Crews, C.M. (2019). Targeted protein degradation: expanding the toolbox. Nature Reviews Drug Discovery , 18(12), 949-963.

Bekes, M., Langley, D.R., & Crews, C.M. (2022). PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nature Reviews Drug Discovery , 21(3), 181-200.