早期临床试验的关键要素、剂量设定、目标人群选择策略及FDA获批药物经验回顾

首次人体试验（FIH）和早期临床研究是药物研发的关键里程碑，其核心目标是获取人体数据、整合转化医学见解，并为后期研发提供指导。具体包括评估药物的安全性、耐受性，以及药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征，同时确定后续研发的合适剂量范围、探索作用机制（MoA），并收集给药途径、给药方案和制剂开发的初步可行性数据。

围绕FIH和早期临床试验，有一些核心问题需要回答。比如，如何设计FIH研究以管理风险并保障安全？应选择患者还是健康志愿者？如何应对科学与操作挑战以安全开展早期患者研究？已上市药物审批案例关于FIH人群选择有哪些成熟经验可供参考？

开展FIH研究的关键要素

1.研究设计

典型FIH研究包含单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）部分，常整合食物效应评估、生物利用度/制剂评价、药物-药物相互作用（DDI）等要素。除安全性及PK/PD终点外，还可纳入生物标志物、免疫原性、影像学数据等指标。

SAD和MAD研究可探索适应性剂量，以支持后期研发或暴露-QT分析。此外，可采用混合设计：在同一方案中整合健康志愿者的SAD/MAD与患者队列，部分患者甚至可从SAD阶段延续至MAD阶段。

样本量方面，SAD/MAD队列通常包含6-12名健康受试者（如3:1随机化分组，活性药物：安慰剂），4-8个SAD队列和3-5个MAD队列可覆盖目标剂量范围。适应性设计通过灵活调整入组（如低剂量组样本量<6人，接近临床相关剂量时扩大样本），能减少23%-38%的总受试者数量，提升效率且不影响安全性。

2.风险缓解

受试者（无论健康志愿者还是患者）的安全与福祉是首要原则。早期临床阶段的不确定性要求全面的风险识别与缓解：

·风险评估：基于非临床研究结果或已知同类别药物的数据，识别特定不良事件的概率和严重程度，结合暴露量-毒性关系及人群易感性，评估风险影响及可接受性。

·缓解措施：包括谨慎选择起始剂量和递增幅度、设定最大剂量/暴露量及停药标准；采用哨兵给药（SAD或特定MAD队列）、队列内序贯入组、详细的安全监测计划，以及明确的入排标准以确保受试者适宜性。

FIH的剂量设定

一、起始剂量与剂量递增方法

起始剂量的精准选择是平衡受试者安全与试验效率的关键，需结合多维度数据与方法，剂量递增则需遵循科学且严谨的流程。

1. 起始剂量确定依据

需整合非临床数据、药物的药理活性暴露量、毒理学特征及PK行为，确保初始剂量无毒性。NOAEL通常作为估算人体等效剂量（HED）的基准，再叠加安全边际（默认比HED低10倍）得到最大推荐起始剂量。MABEL法多用于生物制剂、免疫调节剂等高危药物，结合体外靶点结合、受体占有率等敏感数据，起始剂量通常低于NOAEL法。此外，肿瘤特异性剂量计算（如STD10、HNSTD）、分子类型特异性选择、PK指导法及同类药物对比法也可辅助决策。

2. 剂量递增流程

需基于科学方法，精准估算起始剂量及后续递增剂量的预期暴露量，直至预设的最大暴露限值，且全程需有非临床毒理学数据及累积知识支撑的充足安全边际。剂量递增流程需在试验方案中明确说明，同时规定数据要求，确保能基于数据做出是否进入下一剂量水平的合理决策。

二、从SAD向MAD的过渡

MAD研究是在SAD基础上的延伸，需结合SAD数据选择MAD剂量，并综合多因素保障研究有效性。

1. MAD的核心价值：在重复给药场景下进一步评估药物安全性、药效动力学及靶点结合情况，为给药总时长及后续研发的剂量选择提供指导。

2. MAD剂量选择依据：MAD的剂量（包括给药频率）主要基于SAD阶段的数据，通常从SAD中已证实安全且耐受性良好的剂量开始。

3. 关键考量因素：需额外考虑药物潜在蓄积情况、稳态时的预估暴露量、特殊的非线性或时间依赖性PK特征，以及药物作用持续时间；若能维持非临床NOAEL相关的安全边际，且暴露量低于预设最大阈值，MAD可评估高于SAD测试剂量的剂量。

4. 对II期研究的支撑：SAD和MAD的联合数据（包括靶点结合数据、安全性与PK的关联分析、PK/PD关系探索），是II期研究剂量选择的重要依据。

FIH研究人群的选择

研究人群选择需综合评估毒性风险、靶点表达差异、潜在获益及数据解读复杂度，确保与研究设计及风险-获益评估相匹配，主要分为健康志愿者（HV）和患者两类人群。

健康人数据质量高。能获得稳健、高质量的安全数据，且安全谱清晰。另外，干扰因素少，可在广泛剂量范围内表征药代动力学，减少基础疾病、合并用药相互作用等混杂因素影响。而且，研究效率高，入组速度快，所需研究中心数量少。最后，具备伦理合理性。SAD或短期研究中，低初始剂量难以为患者提供实质性治疗获益，选择健康志愿者可避免患者承担不必要风险，将患者保留至后期治疗性研究。

部分FIH研究可直接在患者中开展，需针对性应对实施挑战，并设计优化策略。患者人群的适用场景包括若健康志愿者研究不适用（如药物毒性较高），或对同类药物/同类别分子有充足先验知识、可可靠预测新药安全性与药代动力学，可直接在患者中开展研究，甚至跳过部分剂量探索步骤。采用患者开展I期的挑战在于患者可能暴露在亚治疗剂量下，患者参加I期试验的意愿较低等。

潜在优化策略如下：1）联合研究设计：采用I/Ib联合设计，先在健康志愿者中完成SAD或MAD测试，再在患者中评估接近治疗剂量的方案（如达格列净、Anifrolumab的FIH研究），在初始剂量递增后，于患者人群中验证概念和安全性，提升患者对安全与疗效的信心；此类设计需预设方案，难以通过方案修订动态调整，且具有适应症和药物特异性，并非普遍适用；2）灵活的患者研究设计：剂量递增阶段采用小型患者队列，治疗剂量阶段扩展为大型队列；设置开放标签延长期，在中期分析后为患者提供更长疗程治疗；允许SAD阶段患者过渡至MAD阶段；给药前设置导入期，获取基线数据用于与给药后结果对比，减少开放标签设计中对安慰剂对照的需求。

FDA CDER批准药物的FIH人群选择回顾

通过分析2020-2023年FDA CDER批准的药物，明确了FIH试验中健康志愿者与患者两类人群的应用比例、适用场景及典型案例，为FIH人群选择提供数据支撑。

一、回顾方法

本次分析对象为2020年1月至2023年12月FDA CDER批准的196个药物（含2个后续撤市药物、1个两次获批药物）。覆盖范围包含小分子药物和生物制剂，排除细胞疗法、血液制品、疫苗等由生物制剂评估和研究中心（CBER）监管的产品。

二、回顾结果

在193个有效分析药物中，47.7%（92个）的FIH试验在健康志愿者中开展，39.4%（76个）直接在相关患者中开展，剩余12.9%（25个）人群状态未知。

（一）以健康志愿者为FIH人群（SAD和/或MAD）

92个药物覆盖多类适应症与分子类型，常见适应症包括重症肌无力（如efgartigimod）、重度哮喘（如tezepelumab）、库欣病（如osilodrostat）、遗传性血管水肿（如berotralstat）等非肿瘤适应症。其研究设计主要分为两类：

1. 全程在健康志愿者中开展：风险-获益评估支持时，FIH同时包含SAD和MAD队列，如efgartigimod、berotralstat、osilodrostat等药物的试验均采用此设计。

2. 分阶段在不同人群开展：SAD在健康志愿者中进行，MAD或多剂量阶段转为患者人群，决策依据包括重复给药的预期安全谱、试验整体目标、药物消除半衰期，且多剂量治疗的持续药效在患者中更具临床意义。比如2021年获批用于治疗I型高草酸尿症的lumasiran，其I/II期联合FIH研究的A部分（SAD）在健康志愿者中开展，B部分（MAD）在患者中开展；2020年获批用于偏头痛预防的eptinezumab，FIH仅在健康志愿者中进行SAD，后续Ib期多剂量研究在患者中开展；此前提及的anifrolumab，FIH的A部分（SAD）针对健康志愿者，B部分（多剂量）针对系统性红斑狼疮（SLE）患者。此外，vutrisiran、nedosiran等药物在健康志愿者中完成SAD后，直接进入患者试验。

（二）以患者为FIH人群（SAD和/或MAD）

76个药物的FIH试验直接在患者中开展，主要分为肿瘤适应症和非肿瘤适应症两类：

1. 肿瘤适应症（50个，占总批准数25.9%）

o覆盖范围包含实体瘤、血液系统疾病、骨髓纤维化等，涵盖小分子药物和生物制剂。

o选择逻辑：肿瘤药物因独特作用机制、治疗相关性及潜在毒性，通常直接在患者中开展I期（即FIH）试验。

o核心优势：可同步评估安全性、耐受性、药代动力学，同时获取早期疗效信号，保障受试者安全；还可纳入扩展队列，优化剂量选择，实现向II期的无缝过渡。

o典型案例：2021年获批用于费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的asciminib，FIH（I期）在癌症患者中开展，仅部分临床药理学研究以单剂量在健康志愿者中进行；2020年获批用于HER2阳性乳腺癌的margetuximab，未在健康志愿者中开展任何临床研究；2023年获批用于ROS1阳性非小细胞肺癌的repotrectinib,，I/II期联合FIH单臂研究在携带特定突变的晚期实体瘤患者中开展；2023年获批用于复发/转移性鼻咽癌的toripalimab，FIH剂量递增研究直接在癌症患者中进行。

2. 非肿瘤适应症（26个）

核心分类：其中53.8%（14个）针对罕见病和遗传病，11.5%（3个）针对眼科疾病，7.7%（2个）针对阿尔茨海默病，其余为其他疾病。

特殊人群定义：部分试验选择“相对健康”的患者人群，例如2021年获批用于抑制PCSK9的inclisiran，其初始SAD和MAD在筛选时血清LDL-C≥2.6mmol/L（或≥100mg/dL）的“健康受试者”中开展；2021年获批用于纯合子家族性高胆固醇血症的evinacumab，SAD在中重度甘油三酯和/或LDL-C升高的健康志愿者中开展；用于治疗中重度眉间纹的daxibotulinumtoxinA-lanm，所有研究均在“健康”成人中进行。

健康人群即目标患者：部分药物的健康人群与目标患者人群重合，例如2021年获批用于避孕的drospirenone-estetrol复方片，仅在健康女性志愿者中研究。

模拟病理状态：部分早期研究在健康志愿者中诱导病理状态以模拟患者，例如桦木三萜类药物的I期PD研究，在诱导伤口的健康志愿者中开展（AHV-18A和18B试验），但未明确是否为初始FIH。

罕见病/遗传病案例：14个罕见病/遗传病药物均以患者为FIH人群，例如用于治疗SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化症的tofersen、用于弗里德赖希共济失调的omaveloxolone等。

其他适应症案例：3个眼科药物、2个阿尔茨海默病药物（如lecanemab-irmb、aducanumab-avwa）也在患者中开展FIH。

（三）FIH人群选择的实例参考

部分未获批的在研分子，其FIH人群选择策略具有参考价值：

·囊性纤维化肺病的基因型无关治疗药物MRT5005，其FIH的I/II期随机双盲安慰剂对照研究（含SAD和MAD）直接在成年患者中开展，未纳入健康志愿者。

·中枢神经系统给药的生物制剂，在患者中开展FIH面临较高转化风险和独特挑战。

·眼科局部给药的视网膜基因治疗药物，因眼部的免疫赦免特性，即使在患者中开展研究，全身副作用风险也较低。

·干细胞临床试验，需采用循证FIH研究方法以最大程度降低患者风险。

引自：Navigating First-in-Human and Early-Phase Patient Studies: Study Designs, Risk Mitigation, and Population Selection Challenges

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