深度解读 | 妇科肿瘤 ADC 药物全景：从三大获批药物到未来挑战与机遇

本文基于《Nature Reviews Clinical Oncology》重磅综述，以抗体研发专家视角系统梳理妇科肿瘤 ADC 药物的研发全景。文章详细解析了三款已获批 ADC（MIRV、T-DXd、TV）的关键数据与安全性特征，全景展示了TROP2、Cadherin 6、B7-H4、Claudin 6 等新兴靶点的研发进展，并深入剖析了生物标志物标准化、耐药机制、毒性管理、靶点重叠四大核心挑战，展望了未来发展方向，为临床与研发人员提供了专业的全景式解读。

一、ADC 药物：百年 "魔法子弹" 的现代演绎

1907 年，保罗・埃尔利希（Paul Ehrlich）提出 "魔法子弹" 的概念 —— 希望能有一种药物，像子弹一样精准击中病灶而不伤及正常组织。一百多年后的今天，ADC 药物正在让这一梦想照进现实。

ADC 的三大核心组件：

• 单克隆抗体：精准识别肿瘤细胞表面的特定抗原，发挥 "导航" 作用

• 细胞毒性有效载荷：强效杀伤肿瘤细胞的 "弹头"，通常是治疗窗极窄的细胞毒药物

• 连接子：在血液循环中保持稳定，到达肿瘤细胞后精准释放药物

为什么妇科肿瘤特别适合 ADC 治疗？这篇综述给出了清晰的答案：妇科肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌）普遍高表达多种肿瘤相关抗原，为 ADC 提供了丰富的靶点选择。目前，已有三款 ADC 药物获得 FDA 批准用于妇科肿瘤，另有数十款处于不同临床研发阶段。

二、三大已获批 ADC：改变临床实践的里程碑

表1系统总结了三款已获批 ADC 的关键临床试验数据和安全性特征。

表1 已获批用于妇科肿瘤的 ADC 药物活性与安全性概览

靶点：叶酸受体 α（FRα）有效载荷：DM4（美登素类微管抑制剂）连接子：可裂解连接子

研发历程 —— 从挫折到突破的启示： MIRV 的研发之路并非一帆风顺。最初的 FORWARD1 III 期试验未能达到主要终点，关键原因在于入组标准使用了较为宽松的 FRα 检测方法（×10 倍镜下阳性细胞百分比）。

当研究人员重新采用更严格的 PS2 + 评分系统（≥75% 肿瘤细胞≥2 + 染色强度）分析时，发现约 30% 被 ×10 方法判定为阳性的肿瘤实际上是 FRα 低表达。这一发现成为了整个研发项目的转折点。

随后的 SORAYA 和 MIRASOL 试验严格按照 PS2 + 标准入组，取得了令人振奋的结果：

• MIRASOL 试验：ORR 达到 42.3%（化疗组仅 15.9%），中位总生存期（OS）16.5 个月 vs 12.8 个月（HR 0.67, P=0.005）

• 这是铂耐药卵巢癌（PROC）领域首次观察到如此显著的 OS 获益

基于这些数据，MIRV 于 2024 年 3 月获得 FDA 完全批准，用于 FRα PS2 + 的高级别浆液性卵巢癌患者。

点评：MIRV 的研发历程给我们上了重要一课 ——生物标志物的精准检测是 ADC 成功的关键前提。靶点表达水平的阈值设定直接影响临床试验的成败。这也解释了为什么 FRα 检测的伴随诊断（VENTANA FOLR1-2.1）如此重要。

安全性特点 —— 眼部毒性： MIRV 最受关注的不良反应是眼部毒性，发生率高达 50%，包括干眼症、视力模糊、角膜病变等。其机制并非 FRα 在眼部的表达（脱靶效应），而是角膜上皮细胞对细胞毒载荷的摄取和内化。

好消息是，大多数眼部毒性是可逆的，通过治疗中断和对症处理（无防腐剂眼药水、类固醇眼药水）可以控制。因眼部毒性导致停药的比例仅为 2%。

2. Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)：HER2 靶点的泛瘤种突破

靶点：HER2有效载荷：Deruxtecan（拓扑异构酶 I 抑制剂，依喜替康衍生物）连接子：可裂解连接子

T-DXd 的获批基于 DESTINY-PanTumor02 II 期篮子试验，该试验纳入了 7 种不同组织学类型的实体瘤，每种妇科肿瘤各 40 例患者。

值得注意的发现：在 DESTINY-PanTumor02 试验中，部分对 T-DXd 产生应答的患者，经中心实验室回顾性检测被判定为 HER2 IHC ≤1+。这一现象引发了两个重要问题：

• T-DXd 是否对 HER2 低表达甚至极低表达的肿瘤也有效？

• 妇科肿瘤中 HER2 的瘤内异质性是否影响了检测结果的准确性？

这些问题目前尚无定论，需要更多研究来解答。

安全性关注点 —— 间质性肺病（ILD）： T-DXd 的黑框警告是间质性肺病。汇总分析显示，任何级别 ILD 的发生率约为 11-16%，其中≥3 级约 0.6-1.3%，致命性事件约 2.2%。

专家建议：临床医生必须提高警惕，即使是无症状的影像学异常，也应立即暂停用药并启动评估和处理。对于 1 级 ILD 恢复后的患者，重新使用 T-DXd 是可行的，但复发率约 33%；而有症状的 ILD 患者应永久停药。

3. Tisotumab Vedotin (TV)：组织因子靶点的宫颈癌突破

靶点：组织因子（Tissue Factor）有效载荷：MMAE（单甲基奥瑞他汀 E，微管抑制剂）连接子：可裂解连接子

TV 是首个获批用于宫颈癌的 ADC 药物，基于 InnovaTV 301 III 期试验：

• ORR：18% vs 化疗组 5%

• 中位 OS：11.5 个月 vs 9.5 个月（HR 0.70, P=0.004）

• 中位 PFS：4.2 个月 vs 2.9 个月（HR 0.67, P<0.001）

独特之处：与 MIRV 和 T-DXd 不同，TV 的疗效与组织因子的表达水平似乎没有明确关联。大多数宫颈癌都有一定程度的组织因子表达，因此 TV 的使用无需前置检测。

安全性特点： TV 的眼部毒性机制与 MIRV 不同 —— 组织因子在眼上皮细胞表达，因此属于"靶点相关、肿瘤外" 的毒性（on-target, off-tumor）。除了常见的干眼症、角膜炎、结膜炎外，角膜溃疡是 TV 特有的严重不良反应。

此外，出血也是 TV 需要关注的不良反应（发生率 42%），但≥3 级的发生率与化疗组相当。

三、ADC 靶点全景：百花齐放的研发格局

通过三张精美的图表，分别展示了卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中各类 ADC 靶点的表达情况及在研药物。

图1 卵巢癌中 ADC 靶点及其表达水平 主要靶点包括：FRα、TROP2、HER2、Cadherin 6、Claudin 6、B7-H4、HER3、间皮素、NaPi2b 等。其中 FRα 在高级别浆液性卵巢癌中阳性率为 36%（PS2 + 标准），TROP2 表达率高达 98%。

图 2 子宫内膜癌中 ADC 靶点及其表达水平 主要靶点包括：B7-H4（>90% 表达）、TROP2（93% 任何表达）、HER2、FRα、HER3、NaPi2b 等。不同分子亚型的表达差异显著，如 TP53 突变型子宫内膜癌中 HER2 IHC 3 + 的比例为 16%。

图3 宫颈癌中 ADC 靶点及其表达水平 主要靶点包括：组织因子（80% 任何表达）、TROP2（76-79% 强表达）、HER2、间皮素、Nectin 4 等。腺癌和鳞癌的表达谱存在差异，如腺癌中 HER2 过表达率为 10%，鳞癌为 4%。

TROP2 在 > 90% 的高级别浆液性卵巢癌、子宫内膜样癌和宫颈癌中表达，是目前最受关注的靶点之一。

在研药物：

• Sacituzumab Govitecan (SG)：已获批用于三阴性乳腺癌，在宫颈癌 II 期试验中 ORR 达 50%

• Sacituzumab Tirumotecan (Sac-TMT)：携带新型拓扑异构酶 I 抑制剂 tirumotecan，在铂耐药卵巢癌中 ORR 达 35-59%

• Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd)：已获批用于乳腺癌

• Tizetatug Rezetecan：在铂耐药卵巢癌中显示出早期疗效信号

独特毒性 —— 口腔炎： TROP2 靶向 ADC 最突出的不良反应是口腔炎，发生率超过 50%（SG 除外）。由于 TROP2 在口腔黏膜和食管表达，这被认为是典型的 on-target, off-tumor 效应。虽然大多为低级别，但积极的预防和管理对维持患者生活质量至关重要。

2. Cadherin 6：卵巢癌的新兴靶点

Cadherin 6 是一种跨膜蛋白，在 94% 的高级别浆液性卵巢癌中表达，但在正常组织中表达有限，是一个理想的 ADC 靶点。

代表药物 ——Raludotatug Deruxtecan (R-DXd)：

• I 期试验：ORR 48.6%，中位缓解持续时间 11.2 个月

• II 期剂量优化部分：三个剂量水平的 ORR 为 44-57%

• 5.6 mg/kg 被确定为最佳剂量，将在 III 期 REJOICE-Ovarian01 试验中进一步验证

有趣的发现：早期数据显示 R-DXd 的疗效与 cadherin 6 表达水平似乎没有明确的相关性，这与 MIRV 和 FRα 的关系形成了鲜明对比。具体原因还在进一步研究中。

3. B7-H4：免疫调节靶点的 ADC 探索

B7-H4 是一种 T 细胞负调节因子，在正常组织中表达有限，但在卵巢癌（高达 100%）、子宫内膜癌（>90%）和宫颈癌（约 45%）中高表达。

在研药物：

• Mocertatug Rezetecan：在铂耐药卵巢癌中 ORR 达 62%（5.8 mg/kg 剂量组），在复发子宫内膜癌中 ORR 达 67%

• Puxitatug Samrotecan：在 B7-H4 表达≥25% 的子宫内膜癌中 ORR 达 34.6-38.5%

• Emiltatug Ledadotin：在 B7-H4 高表达子宫内膜癌中显示出早期疗效

Claudin 6 是一种紧密连接蛋白，在胚胎发育过程中广泛表达，但在成人组织中不表达。这种 "癌胚抗原" 的特性使其成为 ADC 的理想靶点。

表达情况：

• 卵巢癌：24-58%

• 子宫内膜癌：11-33%

• 宫颈癌：29%

代表药物 ——Ixotatug Vedotin： 在 I 期 CATALINA-1 试验中，铂耐药卵巢癌的 ORR 达到 42-50%，显示出良好的前景。

5. 其他新兴靶点

• NaPi2b：曾有 UpRi 进入 III 期但因疗效和安全性问题终止研发，目前 TUB-040、YL205 等新一代药物正在早期研发中

• B7-H3：在 83% 卵巢癌、72% 宫颈癌、76% 子宫内膜癌中表达，SYS6043、BNT324 等早期数据令人期待

• 间皮素（Mesothelin）：早期 ADC 药物疗效有限，新一代药物如 Misitatug Blivedotin 正在研发中

• HER3：在多种妇科肿瘤中表达，Patritumab Deruxtecan 正在进行泛瘤种研究

原文4 以矩阵形式清晰展示了不同靶点、不同载荷类型的 ADC 药物在三种妇科肿瘤中的研发状态。

图4 妇科肿瘤 ADC 药物研发状态全景图 该图按分子靶点和适应症排列，展示了处于不同临床开发阶段的 ADC 药物。包括 FDA 已获批、III 期试验进行中、早期活性已报道、研发中无结果、研发终止等不同状态。

从这张图中我们可以看到几个明显的趋势：

FRα 和 HER2 是研发最集中的靶点，已有药物获批且有多款后续药物在研

拓扑异构酶 I 抑制剂载荷正在成为主流，新一代 ADC 大多采用这一载荷类型

TROP2、Cadherin 6、B7-H4 等新兴靶点快速跟进，已有药物进入 III 期临床

宫颈癌的 ADC 研发相对滞后，但组织因子、TROP2 等靶点正在快速追赶

五、联合治疗：拓展 ADC 临床价值的关键策略

原文 Table 2 系统总结了 ADC 联合治疗在妇科肿瘤中的临床试验数据。

表2 ADC 联合治疗在妇科肿瘤中的临床试验概览

ADC 与免疫检查点抑制剂的联合是目前最受关注的方向。理论上，ADC 诱导的免疫原性细胞死亡可以增强抗肿瘤免疫应答，与免疫治疗产生协同效应。

早期数据令人鼓舞：

• MIRV + 帕博利珠单抗：在 FRα PS2+ ≥75% 的铂耐药卵巢癌中 ORR 达 35%

• Sac-TMT + 帕博利珠单抗：在宫颈癌中 ORR 达 51%

• TV + 卡铂 + 帕博利珠单抗 ± 贝伐珠单抗：在一线转移性宫颈癌中 ORR 达 66%，中位 PFS 10.6 个月，中位 OS 28 个月

这些早期数据令人鼓舞，但还需要 III 期试验的验证。

六、耐药机制：ADC 研发必须面对的核心问题

图5生动展示了 ADC 的作用机制及潜在耐药途径。

图5 ADC 耐药机制示意图 左图展示了 ADC 的正常作用过程：识别靶点→内化→溶酶体融合→释放载荷→细胞死亡。右图展示了潜在的耐药机制：包括 ADC 内化减少、溶酶体 pH 改变导致药物释放减少、ABC 转运蛋白上调导致药物外排、抗凋亡通路上调等。

已知的耐药机制：

1. 靶点表达下调或丢失

2. ADC 内化减少或延迟

3. 溶酶体 pH 改变导致药物释放减少

4. ABC 转运蛋白（如 ABCB1）上调导致药物外排

5. 抗凋亡通路上调

6. 细胞周期动力学改变（如有丝分裂滑脱）

关键问题 —— 序贯策略： 随着越来越多的 ADC 药物获批，临床上面临一个重要问题：如何合理安排 ADC 药物的使用顺序？

目前的初步经验是：

• 同靶点、不同载荷：可能有效。例如乳腺癌中，T-DM1 进展后使用 T-DXd 仍有效；卵巢癌中，MIRV 进展后使用 rinatabart sesutecan（FRα 靶向，拓扑异构酶 I 抑制剂载荷）仍有疗效。

• 不同靶点、不同载荷：理论上是最优策略，但实际数据有限。

• 同载荷类、不同靶点：可能存在交叉耐药，需要谨慎。

研发启示：

• 我们需要更多关于 ADC 耐药机制的转化研究，特别是来自临床进展后肿瘤样本的数据。

• 设计合理的序贯治疗临床试验，探索最佳治疗顺序。

作为一名抗体药物研发人员，我认为这篇综述最有价值的部分在于它坦诚地讨论了 ADC 领域面临的核心挑战。这些挑战不仅是临床医生需要面对的，更是我们研发人员需要着力解决的问题。

挑战一：生物标志物检测的标准化困境

问题的复杂性：

1. 抗体质量参差不齐：不同厂家的抗体克隆号、染色方案差异巨大。以 FRα 为例，德国 68 家病理机构的对比研究显示，VENTANA FOLR1-2.1 检测的一致性达 87%，而其他抗体的一致性仅 22-25%。

2. 评分系统的多样性：同一靶点可能因药物不同而采用不同的评分标准。最典型的例子是 HER2—— 子宫内膜癌的曲妥珠单抗治疗需要 FISH 检测确认 2 + 病例，而 T-DXd 的获批标准则不需要。这让病理医生在实际工作中需要同时报告两套评分系统。

3. 肿瘤异质性：

   空间异质性：原发灶和转移灶的靶点表达可能不一致。研究显示，卵巢癌原发灶 FRα 阳性率（44-55%）显著高于复发 / 转移灶（28-33%）。

   时间异质性：靶点表达可能随治疗进程发生变化。FRα 在新鲜活检和存档样本中的一致性约为 71%。

研发启示：

• ADC 药物的研发必须从一开始就同步开发伴随诊断，而不是等临床试验失败了才回头优化生物标志物。

• 探索更稳定的检测方法，如 AI 辅助评分，可能提高判读的一致性和准确性。

一个反常识的发现： 这篇综述提到了一个很有意思的观点 ——ADC 可能并没有像我们想象的那样显著降低毒性。一项纳入 169 项试验、22,000 多例患者的系统综述显示，ADC 治疗相关任何级别不良事件发生率为 91%，≥3 级为 46%。

为什么会这样？

1. On-target, off-tumor 效应：靶点在正常组织中的表达导致的毒性，如 TROP2 导致的口腔炎、组织因子导致的眼部毒性。

2. 脱靶毒性：连接子在循环中不稳定导致载荷提前释放。

3. 正常细胞的非特异性摄取：如角膜上皮细胞对 DM4 的摄取导致 MIRV 的眼部毒性。

案例教训 ——UpRi 的失败： NaPi2b 靶向 ADC UpRi 采用了 dolaflexin 技术，平均药物抗体比（DAR）高达～10。虽然 I 期数据不错，但 II 期疗效不佳且安全性堪忧 —— 治疗相关死亡 5.6%，因 AE 停药率 26.1%，最终研发终止。

这个案例警示我们：高 DAR 不等于高疗效，反而可能因为毒性增加而降低治疗指数。ADC 的设计是一门平衡的艺术 —— 需要在疗效和安全性之间找到最佳平衡点。

挑战三：靶点重叠与治疗选择

一个有趣的发现： 研究显示，妇科肿瘤中多个 ADC 靶点的表达存在显著重叠：

• 在 33 例子宫内膜癌患者来源异种移植模型中，78.8% 至少高表达 5 个靶点中的 1 个，63.6% 高表达 2 个以上，9.1%5 个靶点全部高表达。

• 在高级别浆液性卵巢癌中，FRα 和 HER2 同时高表达的比例约 18%。

这带来的问题： 当一个患者的肿瘤同时高表达多个 ADC 靶点时，我们应该如何选择？先选哪个？能否联合使用？这些问题目前都没有明确答案。

更复杂的是： ADC 靶点还与其他生物标志物（如 HRD、BRCA 突变）存在重叠。例如，FRα 高表达在 HRD 阳性和阴性肿瘤中的比例分别为 47.4% 和 39.8%。这就引出了一个重要问题 —— 对于 HRD 阳性且 FRα 高表达的患者，PARP 抑制剂和 FRα 靶向 ADC 哪个更优？能否联合？

挑战四：临床试验设计的创新

随着靶点越来越多，肿瘤人群被不断细分，传统的大规模 III 期试验变得越来越难以实施。我们需要创新的临床试验设计：

• 篮子试验（Basket trial）

• 伞式试验（Umbrella trial）

• 适应性设计

• 真实世界证据的应用

• 双特异性抗体 ADC：同时靶向两个抗原，提高特异性和内化效率

• 抗体片段 ADC：更小的分子可能具有更好的肿瘤穿透性

• 新型载荷：超越微管抑制剂和拓扑异构酶 I 抑制剂，探索其他作用机制的载荷

• 定点偶联技术：获得更均一的 DAR，提高治疗指数

目前大多数 ADC 获批用于后线治疗。随着安全性和疗效数据的积累，ADC 正在向前线甚至维持治疗推进：

• GLORIOSA 试验：MIRV + 贝伐珠单抗用于铂敏感卵巢癌的维持治疗

• DESTINY-Endometrial02：T-DXd 用于早期高危子宫内膜癌的辅助治疗

• TroFuse-021：Sac-TMT ± 贝伐珠单抗用于一线化疗后的维持治疗

随着我们对靶点表达谱、耐药机制的理解不断深入，未来的 ADC 治疗将更加精准化。通过全面的生物标志物检测，为每位患者选择最合适的 ADC 药物和治疗顺序。

结语：机遇与挑战并存的黄金时代

读完这篇综述，我最大的感受是：妇科肿瘤 ADC 领域正处于一个前所未有的黄金时代，但也面临着前所未有的复杂挑战。

对于临床医生：

• 需要熟悉不同 ADC 的作用机制、毒性谱和生物标志物要求

• 重视生物标志物检测的质量控制

• 加强多学科协作（肿瘤内科、病理科、眼科等）

• 关注 ADC 的序贯策略和联合治疗方案

对于研发人员：

• 靶点选择和验证仍然是成功的基础

• 生物标志物的开发必须与药物研发同步

• 治疗指数的优化是永恒的主题

• 耐药机制的研究将指导下一代 ADC 的设计

对于患者：

• ADC 药物为妇科肿瘤患者带来了新的希望

• 但我们仍需理性看待 ——ADC 不是万能药，也有其局限性和毒性

• 参加临床试验可能是获得最新治疗的最佳途径

一百多年前，埃尔利希提出 "魔法子弹" 的概念时，可能无法想象今天我们拥有的这些精密武器。而今天的我们，也难以预测十年后 ADC 技术会发展到什么程度。但可以确定的是，在科学家、临床医生和患者的共同努力下，我们正在一步步接近那个精准抗癌的梦想。

参考文献： Moore KN, Yeku OO, Howitt BE, Youssoufian H, Liu JF. Antibody–drug conjugates in gynaecological cancers: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2026. doi:10.1038/s41571-026-01164-9

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