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近日，厦门大学附属第一医院林勤&刘雯团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一项关于鼻咽癌的重要研究成果：研究团队通过对87例鼻咽癌组织和56例非癌鼻咽组织进行大规模蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，首次系统描绘了鼻咽癌的蛋白分子图谱，并成功将其划分为两种具有显著临床差异的分子亚型，为这一恶性肿瘤的精准诊疗开辟了新路径。
对鼻咽癌样本的大规模蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析揭示了鼻咽癌中失调的蛋白质、磷酸化位点和信号通路。
研究背景：破解鼻咽癌精准诊疗难题
鼻咽癌是一种与EB病毒感染密切相关的恶性上皮肿瘤，在中国南方地区尤为高发。尽管调强放疗联合铂类同步化疗已将5年局部控制率提升至90%以上，但约30%的患者仍会出现局部复发和远处转移，最终导致治疗失败。
当前鼻咽癌的诊断主要依赖HE染色和免疫组化标志物，存在一定的假阴性风险；而基于病理形态的分型体系缺乏明确的预后判断价值和治疗指导意义。因此，开展基于多组学的分子分型研究，对于深入理解鼻咽癌的生物学异质性、实现精准诊疗至关重要。
研究亮点：两大分子亚型揭示不同免疫微环境
研究团队利用串联质谱标签技术，共鉴定出12141种蛋白质和30106个磷酸化位点。通过无监督聚类分析，研究人员将鼻咽癌样本分为两个分子亚型——S1型和S2型。
值得注意的是，S2亚型患者的总体生存期和无进展生存期均显著差于S1亚型。进一步的免疫微环境分析显示，S2亚型呈现出更强的免疫抑制特征：虽然该亚型肿瘤组织中免疫细胞浸润更为丰富，但其中占据主导地位的是骨髓来源的抑制性细胞、调节性T细胞和Th2细胞等免疫抑制性群体，而具有抗肿瘤活性的CD8阳性T细胞则明显减少。
这种免疫抑制表型可能与补体和凝血级联反应的异常激活有关，研究团队在S2亚型中观察到C3、C5、C5AR1等多种补体成分的表达升高，它们可能通过招募免疫抑制细胞来逃避免疫攻击。
临床诊断：精准诊断标志物助力临床决策
基于肿瘤与非肿瘤组织的差异蛋白表达谱，研究团队运用机器学习方法筛选出由IGF2BP3和FERMT1组成的诊断标志物组合，其在内部验证中的平均曲线下面积达到1，展现出卓越的诊断效能。
针对两种分子亚型，研究人员进一步确定了ACTBL2和UNC13D作为亚型诊断标志物。在89例外部鼻咽癌患者队列中的验证结果显示，该模型能够准确预测患者所属亚型，且S2亚型患者的预后显著更差。这意味着我们有望通过简单的免疫组化检测，就能对患者进行风险分层，从而制定更加个体化的治疗方案。
老药新用：帕比司他展现强大抗肿瘤活性
在寻找潜在治疗药物的过程中，研究团队将差异表达蛋白映射到Connectivity Map数据库，通过计算连接分数筛选出能够逆转肿瘤相关表达谱的小分子化合物。经过层层筛选和实验验证，帕诺比司他脱颖而出。
帕比司他是一种广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已被美国FDA批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。本研究发现，帕比司他在体外和体内模型中均表现出强大的抗鼻咽癌活性，其作用机制是通过抑制MYC基因表达，进而下调同源重组DNA修复通路中的关键组分，导致DNA双链断裂大量积累，最终诱导肿瘤细胞凋亡。
更令人振奋的是，帕比司他与放射治疗的联合应用产生了显著的协同效应。在皮下移植瘤小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤体积和重量均显著低于单药治疗组或单纯放疗组。
研究意义与未来展望
本研究提供了迄今为止规模最大的鼻咽癌蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据集，通过整合多组学分型、诊断模型构建和功能性药物验证，建立了一个全面的分子框架，为鼻咽癌的精准诊断、预后分层和个体化治疗策略奠定了坚实基础。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02742-0
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