《食品科学》：华北理工大学李爽副教授等：盐地碱蓬多糖对高脂饮食诱导代谢相关脂肪性肝病小鼠肝细胞程序性坏死的影响

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢综合征有关，影响着全球约25%的成年人口，是世界上最常见的慢性肝病。它包括4个病理阶段，即单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，已被证明与代谢综合征和代谢危险因素密切相关，包括糖尿病、血脂异常和肥胖。目前，MAFLD患者的数量不断增加，尤其是年轻人和儿童，这不仅造成了严重的临床和经济负担，而且还造成了一个重要的公共卫生问题。MAFLD的病因错综复杂，当前主要的假说是“多重打击”理论，根据这一理论，脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症激活和饮食因素共同促成了MAFLD的发生和进展。长期的高脂饮食会造成脂质代谢紊乱，固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）是调控脂质代谢的关键因子，在脂质代谢中发挥着核心调控作用。脂肪酸转运蛋白CD36是一种跨膜糖蛋白，主要负责介导脂肪酸的摄取。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类可被配体激活的核转录因子，包括PPAR-α和PPAR-γ亚型，在脂质代谢中发挥不同作用。PPAR-α可以平衡肝脏组织脂肪酸摄取与氧化的动态平衡，改善高脂饮食诱导的脂质积累；PPAR-γ则主要参与脂肪细胞的分化、发育和脂质储存，是脂肪细胞分化和脂质沉积的重要调控因子。

程序性坏死是近年来发现的一种伴随促炎因子释放和炎性反应的细胞死亡方式，是一种非凋亡性的程序性死亡。MAFLD的发病机制复杂，多种代谢调控机制、细胞死亡、炎症激活、氧化应激等被证明与之相关，而程序性坏死作为近年来的研究热点，在MAFLD的进展中发挥了关键的作用。程序性坏死具有典型的坏死表现，有独特的信号通路，其关键机制与受体相互作用蛋白激酶1（RIP1）、RIP3、混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的磷酸化激活有关。执行程序性坏死的关键分子是RIP3及MLKL，而程序性坏死的关键步骤是磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白（p-MLKL）由细胞膜外侧易位至细胞膜内侧，从而破坏细胞膜完整性。肝细胞程序性坏死的表型特征包括肝细胞肿胀、膜破裂、炎症因子释放以及MLKL磷酸化等。

多糖作为一类广泛存在于植物中的天然大分子，因其抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗肝损伤、减少肥胖等生理特性而备受关注。盐地碱蓬（Suaeda salsa）又名海英菜、黄须菜，一年生草本植物，属于苋科碱蓬属，是一种典型的盐碱地特色植物，广泛分布于中国内陆和滨海盐碱区域。其主要成分有黄酮类化合物、脂肪酸类、萜类、多酚类以及脂溶性成分等，据《本草纲目拾遗》介绍，碱蓬性咸凉、无毒、清热、消积，由此可见，盐地碱蓬具有较高的医用价值。盐地碱蓬多糖作为功能性植物多糖的一种，为绝对分子质量为53.8 kDa的均一组分多糖，不含蛋白与核酸。其单糖组成为甘露糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、半乳糖和木糖，物质的量比为0.6∶8.0∶1.0∶83.6∶5.0∶7.2，具有降脂、抗炎的药用价值。但盐地碱蓬多糖对肝脏程序性坏死的影响目前尚不清楚。

华北理工大学公共卫生学院的秦昌宇、张溪桐、李爽*等拟建立小鼠MAFLD模型并利用盐地碱蓬多糖进行干预，明确盐地碱蓬多糖对MAFLD小鼠肝细胞程序性坏死的影响，探究盐地碱蓬多糖缓解小鼠程序性坏死的机制，以期为盐地碱蓬通过降低肝细胞程序性坏死抑制MAFLD研究奠定基础。

1 盐地碱蓬多糖对高脂饮食小鼠的影响

如图1A所示，各实验组体质量之间存在显著差异。与对照组相比，模型组第4周小鼠体质量显著增加（P＜0.001）。值得注意的是，与模型组相比，盐地碱蓬多糖有效地缓解了这种情况（P＜0.01）。图1B、C显示，与对照组相比，模型组的肝脏参数发生了显著变化，肝脏质量和肝脏指数均显著升高（P＜0.001）；与模型组相比，盐地碱蓬中、高干预组以及Ato干预组肝脏质量极显著降低（P＜0.001），盐地碱蓬低、中、高干预组肝脏指数显著降低（P＜0.01），Ato干预组小鼠肝脏指数极显著降低（P＜0.001）。

2 血清及肝生化指标的变化情况

如图2所示，与对照组相比，模型组小鼠血清中TC、TG、LDL的含量显著增加，HDL的含量显著降低（P＜0.001），肝脏TC、TG的含量显著升高（P＜0.001）；与模型组相比，盐地碱蓬多糖干预组和Ato干预组显著降低小鼠血清中TC、TG、LDL的含量，同时显著增加了HDL的含量（P＜0.001），显著降低了肝脏TC、TG的含量（P＜0.001）。

与对照组相比，模型组小鼠肝功能指标ALT和AST活性显著升高（P＜0.001）；与模型组相比，盐地碱蓬干预组和Ato干预组小鼠ALT和AST活性显著降低（P＜0.001）。

3 组织病理学观察

组织病理学分析显示实验组之间有明显的形态学改变（图3A）。对照组动物肝脏结构正常，肝细胞排列有序。相比之下，模型组表现出明显的病理变化，包括肝细胞肿胀，细胞排列紊乱，存在大小不等的空泡。低、中剂量盐地碱蓬多糖干预组肝脏形态得到改善，肝细胞排列相对有序，但偶尔仍观察到空泡。值得注意的是，高剂量多糖组的肝脏组织学与对照组相当，没有明显的病理异常。

通过油红O染色定量评估脂质积累（图3B）。模型组小鼠肝脏组织可见广泛的红色点状染色，提示肝组织出现大量脂质蓄积；与模型组相比，盐地碱蓬多糖低、中、高干预组小鼠肝组织脂滴数量呈剂量依赖性减少，其中高剂量干预对肝脂肪变性的抑制尤为明显。

4 肝脏脂代谢相关蛋白及mRNA表达水平

Western blot结果如图4A所示，与对照组相比，模型组小鼠肝组织中SREBP1（P＜0.01）和CD36（P＜0.001）蛋白表达水平显著升高；盐地碱蓬多糖各干预组小鼠肝脏的SREBP1和CD36蛋白表达水平与模型组相比显著降低（P＜0.05）。

实时PCR结果如图4B所示，与对照组相比，模型组小鼠肝脏 SREBP1 （ P ＜0.01）和 CD36 （ P ＜0.001）的mRNA表达水平显著升高， PPAR-α 及 PPAR-γ mRNA表达水平显著降低（ P ＜0.001）；与模型组相比，盐地碱蓬多糖低、中、高剂量干预组的 SREBP1 和 CD36 mRNA表达水平显著降低（ P ＜0.01）， PPAR-α 及 PPAR-γ mRNA表达水平显著升高（ P ＜0.05）。

5 程序性坏死相关蛋白的表达水平

Western blot结果如图5A所示，与对照组相比，模型组小鼠肝组织RIP3表达水平和p-MLKL/MLKL显著升高（P＜0.001）；盐地碱蓬多糖低剂量干预组（P＜0.01）、中剂量干预组（P＜0.01）、高剂量干预组（P＜0.001）和Ato干预组（P＜0.001）RIP3、p-MLKL/MLKL水平与模型组相比显著降低。

免疫组化结果显示（图5B、C），与对照组相比，模型组小鼠肝组织RIP3和MLKL的蛋白阳性表达明显升高；与模型组相比，盐地碱蓬各干预组与Ato干预组小鼠肝组织RIP3和MLKL的蛋白阳性表达降低。

6 小鼠肝脏RIP3、MLKL的mRNA表达水平

如图6所示，与对照组相比，模型组小鼠R I P 3（P＜0.001）和MLKL（P＜0.01）的mRNA表达水平显著增加；与模型组相比，盐地碱蓬多糖低剂量干预组（P＜0.01）、中剂量干预组（P＜0.05）、高剂量干预组（P＜0.001）和Ato干预组（P＜0.001）RIP3的mRNA表达水平显著降低；盐地碱蓬多糖中剂量干预组（P＜0.05）、高剂量干预组（P＜0.01）和Ato干预组（P＜0.01）MLKL的mRNA表达水平显著降低。

7 OSA淀粉对鱼汤乳液Zeta电位的影响

与对照组相比，模型组小鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α的含量显著增加（P＜0.001）。经盐地碱蓬多糖或Ato干预后，与模型组相比，上述促炎细胞因子浓度均呈现具有统计学意义的下降趋势（P＜0.01），结果如图7所示。

8 讨论

近年来，我国居民在生活水平提升的同时，饮食结构也发生了显著的变化。快节奏的生活促使人们倾向于选择高热量、高脂肪和高糖的食品，这些食品已经成为了日常饮食的主要来源。长期保持这种不健康的饮食习惯，容易引发MAFLD。虽然MAFLD的进展是复杂的，但该病主要由于脂肪积累或胰岛素耐受导致，与炎症和凋亡导致的肝损伤相联系。肝细胞死亡是MAFLD进展的重要原因，而近年来新发现的细胞程序性死亡方式——程序性坏死，参与调控多种肝脏疾病的进程。高脂饮食是建立MAFLD模型方法之一，有研究显示，C57BL/6J小鼠饲喂脂肪供能占比45%的高脂饲料8周即可出现伴随单纯脂肪变性的MAFLD；饲喂脂肪供能占比60%的高脂饲料12周可出现MAFLD，具体表现为第4周模型组小鼠体质量显著升高，第12周肝脏表现大囊泡脂肪变性并伴有炎症浸润和肝细胞肥厚。本研究利用脂肪供能比60%的高脂饲料证明在第4周即可引起体质量显著变化，12周后小鼠肝脏质量、肝脏指数、血清TC、TG、ALT、AST、LDL明显升高，肝组织SREBP1、CD36蛋白及mRNA表达水平升高，PPAR-α和PPAR-γ的mRNA表达水平降低，肝组织出现不同程度的病理变化，提示高饮食可导致肝功能的下降、肝脏病变、脂质代谢紊乱，从而发生MAFLD，这与目前报道一致。有研究表明，山楂果实多糖可以通过减轻脂质积累、肝功能障碍，从而抑制MAFLD的进展。本研究表明经盐地碱蓬多糖的干预后，肝脏指数、肝质量、肝功能、血清各项指标明显好转，肝组织SREBP1、CD36蛋白及其基因表达水平下降，同时提升PPAR-α及PPAR-γ基因表达，调节脂肪代谢相关酶活性，肝组织病理损伤明显改善，表明盐地碱蓬多糖具有一定降脂作用，可以改善高脂饮食引起的脂肪代谢紊乱，减轻肝脏损伤。

程序性坏死是一种受调控的细胞坏死形式，其核心机制涉及RIP1、RIP3和MLKL的相互作用。有研究表明，RIP1是程序性坏死的起始因子，会与RIP3相互作用，通过其激酶活性磷酸化RIP3，激活RIP3，从而推动程序性坏死的发展。激活的RIP3进一步磷酸化MLKL，是程序性坏死的关键步骤。MLKL通过在细胞膜上形成孔洞，最终导致细胞坏死。有研究表明，在高脂饮食的小鼠模型中发现RIP3、p-MLKL/MLKL表达水平升高，MAFLD患者血清中程序性坏死的特征因子RIP3、p-MLKL蛋白及mRNA表达水平均升高，而敲除RIP3、MLKL基因的小鼠肥胖和代谢功能障碍有所减少，这表明程序性坏死参与了MAFLD的发生发展。在本研究中，Western blot结果表明，经高脂诱导的小鼠肝脏中程序性坏死标志指标RIP3和p-MLKL的蛋白水平显著性升高，PCR实验也同样证实了这个结果。免疫组化的结果显示，RIP3和MLKL在高脂饮食诱导下表达显著升高，在正常组中的表达较低，这与已报道的结果一致，表明高脂饮食可诱导肝脏发生程序性坏死。有研究表明，白芨多糖可以降低高脂饮食引起的p-MLKL表达水平，减少细胞程序性坏死抑制MAFLD的进展；在本研究中，经盐地碱蓬多糖的干预下，肝脏RIP3和MLKL的表达显著降低，提示盐地碱蓬多糖可以降低高脂饮食所导致的程序性坏死的发生发展，从而缓解MAFLD。

研究发现，炎症在MAFLD的发生发展中起着重要作用，其机制涉及肝细胞损伤、肠道菌群失调等多系统交互作用。IL-1β可以驱动MAFLD疾病过程并与其预后相关，IL-6和TNF-α在MAFLD患者的肝脏中被大量激活。而程序性坏死与炎症反应之间存在密切的关系，程序性坏死通过诱导TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子的释放，激活炎症通路。MLKL在被RIP3磷酸化后发生寡聚化，形成多聚体后转移到细胞膜上，导致细胞膜的通透性增加，细胞内的损伤相关因子被释放到细胞外，引发炎症反应。有研究发现RIP3蛋白表达是TNF-α诱导细胞坏死的必要条件，TNF-α通过与TNF受体1结合激活RIP3，进而促进MLKL磷酸化。在某些细胞类型中，程序性坏死诱导的炎症反应会通过核因子κB等信号通路促进IL-6的产生，并与IL-1β和TNF-α协同作用，增强炎症反应。有研究表明，白术多糖、二氢杨梅素和刺梨多糖可以通过调节炎症通路抑制炎症反应，从而缓解MAFLD；唐古特白刺果实花色苷通过缓解氧化应激抑制肝脏炎症反应和细胞凋亡，改善MAFLD。在本研究中，经高脂饮食诱导后小鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平显著升高，提示高脂饮食会导致体内炎症因子水平上升，经盐地碱蓬多糖干预后，这些炎症因子水平显著性下降，提示盐地碱蓬多糖可以降低高脂饮食导致的炎症反应。因此，盐地碱蓬多糖可能通过调控炎症因子的释放减少RIP3和MLKL的表达，减少肝细胞程序性坏死，从而缓解MAFLD所带来的肝脏损伤。盐地碱蓬多糖使p-MLKL由细胞膜外侧易位至内侧从而破坏细胞膜完整性的具体机制，将在后续实验深入研究。

综上所述，盐地碱蓬多糖可以显著缓解MAFLD的肝脏损伤，这可能与其抑制炎症因子释放从而干预RIP3和MLKL的表达，降低肝细胞程序性坏死有关。

作者简介

通信作者：

李爽，副教授、硕士研究生导师，致力于营养与疾病防治的研究，主持了多项省级和国家级科研项目，包括河北省科技厅项目和国家自然科学青年基金。主要研究方向为营养与疾病防治。

代表性科研项目：

1.2023.01-2025.12 河北省科技厅中央引导地方科技发展资金项目，基于微流控血脑屏障芯片技术的环境铅暴露致血脑屏障损伤机制研究（236Z7705G），项目负责人；

2.2022.01-2024.12 河北省自然科学面上基金，小鼠诺如病毒非结构蛋白1/2关键氨基酸突变对病毒持续性感染的影响（C2022209003），项目负责人；

3.2019.1-2021.12 国家自然科学青年基金，坦布苏病毒囊膜E蛋白关键位点介导病毒穿越鸭血脑屏障的分子机制研究（31802194），项目负责人；

4.2018.01-2020.12 河北省自然科学青年基金，小鼠诺如病毒准种特性及其遗传进化研究（C2018209056），项目负责人。

第一作者：

秦昌宇， 华北理工大学公共卫生学院，公共卫生与预防医学 硕士研究生在读。

引文格式：

秦昌宇, 张溪桐, 秦思思, 等.盐地碱蓬多糖对高脂饮食诱导代谢相关脂肪性肝病小鼠肝细胞程序性坏死的影响[J]. 食品科学, 2026, 47(5): 151-161. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250917-131.

QIN Changyu, ZHANG Xitong, QIN Sisi, et al.Effects of Suaeda salsa polysaccharides on hepatocyte necroptosis in mice with high-fat diet-induced metabolic dysfunction-associated fatty liver disease[J]. Food Science, 2026, 47(5): 151-161. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250917-131.

实习编辑：杨欣瑞；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网

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