新冠三年，男性重症率为什么始终高于女性？Sci Adv 从一条“女性专属RNA”里找到了线索

（来源：生物谷）

转自：生物谷

人体内约有两万多个编码基因，这一数量和果蝇、线虫等低等模式生物相差无几，但人类复杂的免疫调控、器官分化等生理功能却远胜前者，支撑这种复杂度的核心密码之一，藏在转录组独特的 RNA 拼接机制中。不同基因的转录片段能够通过基因间剪接融合，生成全新的嵌合 RNA 分子，在不新增基因总数的前提下极大丰富细胞功能的多样性。

长久以来，学界普遍将嵌合 RNA 视作染色体畸变带来的癌细胞特有异常产物，极少关注其在健康人体生理过程中的调控作用，而 2026 年发表于《Science Advances》的一项来自弗吉尼亚大学医学院的研究彻底刷新了这一认知，证实嵌合 RNA 是正常免疫系统里不可忽视的调控分子，其中一条UBA1-CDK16更是仅存在于女性体内的特殊调控 RNA，为大众熟知的两大生理热点——女性自身免疫病高发、新冠感染后男性重症死亡率更高，提供了全新的分子解释视角。

该研究以 X 染色体上两个相邻基因UBA1与CDK16顺式基因间剪接（cis-SAGe）生成的嵌合 RNA UBA1-CDK16为核心研究对象。有趣的是，UBA1和CDK16两个亲本基因在男性、女性血液细胞中均稳定表达，二者的转录本不存在性别表达差异，但二者融合形成的成熟嵌合 RNA 却几乎只在女性外周血中检出。

研究团队首先依托 GTEx 数据库 425 份健康人全血 RNA 测序数据集开展初筛，157 名健康女性样本中有 24 份检测到UBA1-CDK16，而 268 名男性样本全部无阳性信号。

为排除测序算法假阳性干扰，团队结合 RT-PCR、Sanger 测序、PacBio 长读长测序多重手段完成分子验证，明确该嵌合 RNA 融合位点位于人 X 染色体 chrX:47,214,428（UBA1第 24 外显子末端）与 chrX:47,223,552（CDK16第 2 外显子起始），同时证实这条 RNA 完整序列不存在长开放阅读框，且大量富集于细胞核内，属于无蛋白编码能力的长非编码嵌合 RNA。后续研究进一步扩大验证队列，纳入 1252 份临床血液样本（525 名女性、727 名男性），最终约 92% 的女性样本可检出UBA1-CDK16，仅少数男性样本出现弱阳性信号，而这类特殊男性几乎全部为克氏综合征（47,XXY，携带两条 X 染色体）。

与之对应，仅有单条 X 染色体的特纳综合征（45,X）女性患者体内完全检测不到该嵌合 RNA，直接证明UBA1-CDK16的生成依赖两条 X 染色体，且转录模板为女性细胞内随机失活的那条 X 染色体。除此之外，多组对照实验证实，该嵌合 RNA 的表达水平和受试者年龄、体重指数、人种、绝经状态均无显著关联，其性别特异性表达不受性激素水平调控，由 X 染色体表观染色质结构主导。

嵌合RNA的发现与验证

为拆解女性独有的拼接分子机制，研究团队借助 3C 染色质构象捕获、CTCF 染色质免疫共沉淀、CRISPR 介导染色质环重塑（CLOuD9）等表观遗传实验，厘清了两层分工完全不同的染色质环调控通路。男女血细胞中普遍存在UBA1与CDK16基因 5’端启动子区相互作用的染色质环，该结构会拉扯两段基因启动子靠近，促使 RNA 聚合酶越过UBA1正常终止位点发生通读转录，生成未完成剪接的通读前体 mRNA，这一步不存在性别限制，因此男女细胞内均能找到前体转录本。但成熟UBA1-CDK16的生成还需要第二层关键染色质结构——仅在女性失活 X 染色体上形成的剪接接头位点专属染色质环，该环由 CTCF 蛋白锚定两端融合位点，拉近两段基因的剪接边界，介导基因间顺式剪接完成成熟嵌合 RNA 加工，男性仅有一条活跃 X 染色体，无法形成这一特异性环结构，即便存在通读前体，也无法加工出成熟UBA1-CDK16。

研究人员通过 CLOuD9 系统在女性 HEK293T 细胞中人工诱导该接头染色质环形成，直接观察到UBA1-CDK16表达量显著上调，反向印证了这一女性专属染色质环是该嵌合 RNA 性别限制性表达的核心开关。

跨物种演化分析进一步佐证UBA1-CDK16具备不可替代的生理功能，这条嵌合 RNA 的演化轨迹呈现清晰的逐步性别特化特征，至少通过两条独立演化路径，最终在人类中固定为女性专属分子。小鼠体内的同源嵌合转录本Uba1-Cdk16为 e25e2 亚型，雌雄个体均可表达，不存在性别偏向。到狨猴演化出人类同源的 e24e2 亚型，但两种亚型依旧在雌雄体内均存在；狒狒阶段发生第一次分化，原始 e25e2 亚型仅保留于雌性，e24e2 亚型无性别限制；恒河猴体内两种亚型全部演变为雌性特异性。直至现代人类，仅保留 e24e2 成熟亚型，且完全仅在女性体内生成。

这种循序渐进的性别特化演化规律说明，该嵌合 RNA 带来的生理优势持续受到演化选择压力保留，其功能和雌性免疫稳态高度相关。

细胞层面的功能实验完整揭示了UBA1-CDK16对髓系免疫细胞发育的抑制调控作用。研究人员分选女性外周血免疫亚群后发现，UBA1-CDK16在 CD11b + 髓系细胞中富集程度远高于 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等淋巴系细胞；在 CD34 + 造血干细胞体外诱导髓系分化模型中，该嵌合 RNA 的表达量随分化第 0、3、5 天持续升高，提示其参与髓系细胞成熟全过程。

研究团队设计两条靶向融合接头的 shRNA 特异性敲低UBA1-CDK16，不影响亲本UBA1、CDK16表达，流式细胞与单细胞转录组测序结果显示，敲低后的女性造血干细胞分化体系中，中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞等促炎髓系细胞数量大幅上升，巨核细胞、红细胞等巨核红系细胞占比下降，说明UBA1-CDK16如同免疫系统的内置刹车，能够限制髓系细胞过度增殖，避免机体产生过量促炎免疫细胞，这一机制也为女性高发自身免疫病提供了全新解释：一旦这条嵌合 RNA 表达缺失，髓系炎症细胞不受约束地大量生成，更容易诱发自身免疫攻击，这也是类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病女性患者占比高达 70%~90% 的潜在内在原因。

这项研究最贴合大众公共卫生热点的发现，来自新冠感染女性患者的临床样本分析，完美呼应新冠疫情期间公认的性别差异——男性感染者重症、死亡风险显著高于女性。研究团队将 90 名无基础合并症的新冠女性患者按病情分为无症状、轻症、重症、危重症四组，无症状女性体内均可稳定检出UBA1-CDK16，而随着病情加重，患者体内该嵌合 RNA 表达逐步降低，重症、危重症群体中近半数个体完全丢失该分子的表达。

进一步血常规分层对比显示，相较于体内仍有UBA1-CDK16表达的轻症女性，表达缺失的轻症患者中性粒细胞计数显著升高，中性粒/淋巴细胞比值（NLR）同步上升，而淋巴细胞数量无明显变化。NLR 是临床公认的新冠不良预后标志物，中性粒细胞过度增殖会诱发剧烈炎症风暴、加重肺组织损伤。

值得注意的是，重症与危重症女性患者虽同样存在UBA1-CDK16缺失，但两组人群中性粒细胞水平无明显差异，说明该嵌合 RNA 仅在感染早期发挥调控髓系炎症的作用，疾病进展至重度阶段后，机体其他炎症通路会取代其调控地位。综合全部临床数据可以推断，UBA1-CDK16的缺失会削弱女性早期抗感染过程中的髓系细胞平衡能力，放大炎症损伤，推动轻症向重症转化。

长久以来，科研界大多将嵌合 RNA 视作基因转录的副产物、“转录噪音”，或是肿瘤细胞特有的异常分子，而本研究清晰证明，由顺式剪接生成的嵌合 RNA 是人体正常生理调控的独立层级，不依赖亲本基因的表达模式，专门参与性别差异化免疫调控。

客观来看，目前所有临床相关结论仍属于相关性证据，暂时无法判定UBA1-CDK16表达下调是新冠病情加重的直接诱因，也不能直接将其开发为通用临床诊断、预后检测标志物，但这条分子独一无二的女性特异性、髓系细胞限制性表达特征，以及感染、炎症状态下的动态波动，使其成为解析男女免疫应答差异极具价值的分子标志物。同时文章讨论部分提出，UBA1体细胞突变会诱发以髓系细胞病变为核心的 VEXAS 自身炎症综合征，而UBA1-CDK16由UBA1转录片段融合形成，未来可围绕这条嵌合 RNA 开展自身炎症、自身免疫病的队列研究，挖掘其在多种女性高发免疫疾病中的临床应用潜力。

正如通讯作者 Hui Li 团队提出的观点，生物体内的基因总数无法定义物种生理复杂度，嵌合 RNA 更像是演化刻在转录组上的精妙调控补丁，无需新增基因，仅依靠基因片段的重新拼接，就能拓展细胞的功能储备。这条藏在女性失活 X 染色体上的UBA1-CDK16，凭借一层专属染色质环实现性别特异性生成，通过抑制髓系细胞过度发育平衡女性免疫强度，同时在病毒感染早期约束炎症失控，为我们理解性别如何重塑人体免疫应答、塑造男女截然不同的疾病易感特征，提供了一条崭新且清晰的分子线索。

参考文献：

Xinrui Shi,Loryn Blackburn,Sandeep Singh, et al. UBA1-CDK16 : A female-specific chimeric RNA emerging through evolution and involved in immune regulation, Science Advances (2026). DOI:10.1126/sciadv.adz9784