肌少症四类致病通路不同，临床前模型该怎么精准匹配？

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（来源：药康生物GemPharmatech）

“人老了没力气很正常”，走路拖沓、起身要扶、拎重物发抖，真的只是衰老吗？其实大概率是肌少症找上门。长期缺乏活动、蛋白摄入不足，肢体长期制动带来力学卸载，肌肉纤维持续萎缩，不仅容易跌倒骨折，还会拉高慢病风险。

当前肌少症新药研发已从单一表型筛选迈向机制精准匹配、多维度定量评价阶段。不同致病诱因驱动的肌萎缩病理通路差异显著，模型错配、评价维度单一，是制约临床前数据转化效率的核心痛点。

依托药康生物成熟的临床前服务平台，代谢管线构建了全覆盖肌少症药效评价模型，包括药物诱导、机械废用、雄激素缺乏、复合诱导四类标准化模型，配套十余项经过验证的功能、分子及病理量化指标，结合阳性药实证案例，形成从机制复刻、表型验证到药效评价的全链条研究体系，支撑肌少症创新药物的精准研发与临床转化。

数据来源synapse.zhihuiya.com

肌少症致病机制与模型适配逻辑

肌少症分为原发性衰老型与继发性亚型，临床药物研发核心聚焦四类可明确复刻的继发性致病通路，对应差异化病理特征与研发场景，需匹配专属动物模型开展精准评价：

地塞米松诱导肌少症模型

长期外源性激素暴露会扰乱骨骼肌蛋白合成与降解稳态，加速快肌纤维蛋白水解进程，进而诱发肌肉量流失、体脂过度蓄积；该模型病程发展迅速、分子机制明确，适用于高通量小分子化合物筛选及肌少症早期干预药物评价。

本模型动物可观测到骨骼肌重量显著降低、机体脂肪占比升高（图2）；跑步机耐力测试进一步证实，模型小鼠运动总距离缩短、骨骼肌耐力功能受损（图3）。

图3. 地塞米松诱导的肌少症模型鼠运动生理数据

n=6-8，数据以Mean±SEM显示。*: p<0.05;**:p<0.01; ***:p<0.001;****:p<0.0001

依托该模型体系，本研究完成5mg/kg Bimagrumab药效学验证：药物干预可有效降低机体脂肪比例，上调多部位骨骼肌组织重量（图4）；骨骼肌WGA荧光染色结果同步证实，给药后肌纤维横截面积显著回升（图5），提示药物可逆转肌纤维萎缩损伤。

图5. 在Bimagrumab治疗下的腓肠肌WGA染色统计数据

n=6-7，数据以Mean±SEM显示。*:p<0.05;**:p<0.01; ***:p<0.001;****:p<0.0001

后肢悬挂诱导肌少症模型

后肢悬挂造成肢体长期制动、骨骼肌力学负荷缺失，其病理进程不依赖慢性炎症通路激活，核心表型为肌肉与脂肪组织同步萎缩，可高度复刻术后卧床、失重、长期活动不足诱发的废用性肌萎缩病理特征。

该模型动物肌肉与脂肪质量均出现明显衰减（图6）；给予Bimagrumab干预可显著逆转肌肉丢失，提升骨骼肌含量（图7）。

图7. Bimagrumab治疗后小鼠体成分数据

n=6-8，数据以Mean±SEM显示。*:p<0.05;**:p<0.01;***:p<0.001;****:p<0.0001

去势诱导肌少症模型

中老年机体睾酮持续性匮乏会抑制骨骼肌蛋白合成通路，诱发缓慢进展、肌群特异性分布的肌肉萎缩；模型表型稳定、病理周期持久，适合长效制剂及长期给药干预方案的药效评估。

模型小鼠整体体重降低（图8）、骨骼肌含量显著下降（图9），肢体抓握力量同步减弱（图10），全面重现雄激素缺乏相关肌少症核心功能与形态学缺陷。

图9. 去势诱导肌少症模型体成分数据

图10. 去势诱导肌少症模型抓力数据

n=6-8，数据以Mean±SEM显示。*:p<0.05;**:p<0.01;***:p<0.001;****:p<0.0001

去势+后肢悬挂诱导肌少症模型（R&D）

结合激素缺失与机械废用双重诱因，复刻临床高龄、慢病、长期卧床患者的复杂肌少症病理状态，适配重症、复合型肌萎缩候选药物的研发评价。

表型验证手段丰富

临床针对肌少症存在阶梯式分级诊断流程（图11）：肌力降低（握力测试）为疑似肌少症判定依据，肌肉量衰减（DEXA、BIA检测）用于确诊，躯体活动功能受损（步速、SPPB评分）提示重度病变，分级越高患者预后越差。

本平台复刻临床全套标准化检测手段并融入药物药效评价框架，构建涵盖宏观表型、运动功能、组织病理、分子层面的一体化评价体系，设置10余项验证完备的定量检测指标，可通过DEXA、qNMR等多种无创检测技术完成数据交叉验证（图12）。

图片来源https://doi.org/10.1016/j.mam.2024.101270.

图12. 多种模型表型检测仪器

为适配精准医学与靶向药物研发趋势，我们持续迭代肌少症模型体系，搭建完善的人源化小鼠模型管线，支撑新型靶点药物的临床前验证。

品系名称品系编号B6-hMSTN(R&D)/B6-hACVR2AT069548B6-hACVR2BT069547B6-hTFRC/ACVR2AT071979B6-hTFRC/ACVR2BT071980B6-ACVR2A/ACVR2B(R&D)

B6-hTFRC/ACVR2A/ACVR2BT071981

作者｜姜曼

审核｜郜毛毛

编辑｜HYM