【Angew. Chem.】山东师大唐波/杨朋/李平：可见光驱动氢化-羧化-差向异构化级联反应非对映收敛合成[¹²C, ¹³C] β²’³-氨基酸

背景与出发点

β-氨基酸是生命的基本构建单元，在制药、生物化学和有机合成领域发挥着重要功能，尤其是C2, C3-双取代的β2,3-氨基酸在嵌入肽链后能够形成更为刚性的空间结构。β2,3-氨基酸的构型会影响骨架二面角、空间结构中的氢键模式以及所形成氢键环的类型，从而直接决定最终的二级结构。天然β2,3-氨基酸来源稀少，亟需开发高效的人工合成方法。然而，目前这类骨架的高立体选择性合成仍是一大难题。

概述

针对以上问题，山东师范大学唐波院士、杨朋教授、李平教授课题组开发了利用甲酸盐对α,β-不饱和酮亚胺进行光氧化还原/氢原子转移催化的氢化-羧化-差向异构化串联反应，以高选择性和高效率得到顺式-β2,3-氨基酸，最高可达到35:1的非对映选择性。此外，使用1.5当量的¹³C-甲酸钠作为羧化源，成功合成了¹³C引入率稳定超过90%的β-氨基酸，同时在整个反应过程中保持高立体选择性。该体系还能拓展至芳基-烷基亚胺及未保护二芳基亚胺，实现α-氨基酸的直接合成。该合成方法具备良好的应用转化潜力，所得产物能够进一步转化为β-内酰胺、β-氨基醇及游离β-氨基酸等重要结构单元。机理实验表明，产物经历单电子氧化形成α-氨基自由基后可发生构型翻转，随后通过HAT过程重新生成产物，其中syn路径过渡态比anti路径低4.4 kcal/mol，从而驱动体系向热力学稳定的syn构型进行转化。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（doi.org/10.1002/anie.1668497）。

图文解析

图1. β2,3-氨基酸的合成路径（图源：Angew. Chem.）

β2,3-氨基酸的合成策略主要包括Mannich反应、烯酰胺氢化、烯烃/胺羧化以及N-亲核试剂的共轭加成，而α,β-不饱和亚胺的羧化反应发展滞后，主要原因是其化学选择性和区域选择性控制均面临巨大挑战。

图2. 反应条件优化和动力学监测（图源：Angew. Chem.）

以α,β-不饱和亚胺为底物、甲酸盐为氢源和羧基源，蓝光照射4小时，以72%产率获得目标β-氨基酸。对模型反应的动力学监测发现：初始生成的反式产物随着光照时间延长，逐渐向顺式产物转化，最终得到热力学更稳定的顺式产物，其顺式与反式异构体比例超过17：1。

图3. α,β-不饱和亚胺的底物范围（图源：Angew. Chem.）

该反应底物兼容性广泛，适用于多种β-氨基酸合成，芳基、杂芳基、烷基取代底物均可顺利转化，获得高顺式选择性氨基酸产物。

图4. ¹³C-标记-β2,3-氨基酸的合成（图源：Angew. Chem.）

利用1.5当量市售¹³C-甲酸钠即可实现90-98.3%的¹³C引入率，该方法操作简便、成本低且标记效率显著优于多数现有¹³CO₂交换策略，对于药物ADME研究和代谢示踪具有重要价值。

图5. 芳基-烷基亚胺底物范围（图源：Angew. Chem.）

该体系也能够拓展至芳基-烷基亚胺，实现α-氨基酸的直接合成，体现出优异的通用性。

图6. 未保护双芳基亚胺底物范围（图源：Angew. Chem.）

未保护双芳基亚胺底物可直接转化为氨基酸产物，55 mmol放大实验一次可获得11 g目标产物，收率仍达75%。此外，部分底物能够与酮和胺的缩合反应进行串联，实现从简单二芳基酮直接一锅法制备未保护 α- 氨基酸。

图7. 机理研究（图源：Angew. Chem.）

对氢化过程中的氢来源、关键反应中间体以及差向异构化位点进行了探究和证明。

图8. α,β-不饱和亚胺羧基化过程的机理提出和DFT理论计算（图源：Angew. Chem.）

结合DFT计算，提出了产物异构化机理。反式产物通过单电子转移被光敏剂氧化，经去质子化和分子内的电子转移过程生成平面结构的碳自由基中间体，随后通过氢原子转移过程生成更稳定的顺式产物，从而提高了非对映选择性。

图9. 顺式和反式过渡态的IGMH-非共价相互作用分析（图源：Angew. Chem.）

两种过渡态均存在稳定的C-H⋯O和π-π相互作用。值得注意的是，顺式结构具有两个额外的C-H⋯S相互作用，而这些在反式结构中并不存在，这种特定的非共价接触对顺式结构具有优先稳定化作用。

图10. 合成应用（图源：Angew. Chem.）

利用α,β-不饱和亚胺底物可以实现该反应的克级转化过程，并进一步转化为β-内酰胺、β-氨基醇及游离β-氨基酸等重要结构单元，反应过程均能够保持高非对映选择性。

总结

该方法成功实现了α,β-不饱和亚胺的羧化反应，用于合成具有优异非对映选择性的顺式-β2,3-氨基酸，这一高选择性归因于反式产物的差向异构化过程。该策略还能够高选择性制备¹³C标记的β2,3-氨基酸，¹³C掺入率最高可达98.3%。此外，从芳基-烷基亚胺和未保护双芳基亚胺可直接合成α-氨基酸衍生物，充分彰显了该策略在合成化学和药物化学中用于氨基酸制备及应用的实用性和通用性。

博士生张力为论文第一作者，唐波院士、杨朋教授和李平教授为论文共同通讯作者，山东师范大学为第一完成单位。研究工作得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金、泰山学者人才工程等项目资助。

论文信息

Light-Driven Epimerization: Diastereoconvergent Synthesis of [¹²C, ¹³C] β2,3-Amino Acids. Li Zhang, Yaxin Sun, Haiping Yu, Yuting Zhu, Runze Zhai, Ping Li, Peng Yang, Bo Tang. Angew. Chem. Int. Ed.,2026, https://doi.org/10.1002/anie.1668497.

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