Cell子刊综述：破解抑郁症核心病理！郑州大学曹靖/臧卫东/毛元元揭示PV 神经元是情绪调控关键靶点

抑郁症是全球负担最重的精神疾病之一，全球约 2.8 亿人受其困扰，患者不仅承受持续情绪低落、快感缺失的精神痛苦，还伴随认知损伤与社会功能下降。现有抗抑郁药物仍存在起效慢、有效率不足、耐药性等临床痛点，传统单胺假说已无法完全解释抑郁症的复杂病理。近年来，大脑兴奋 - 抑制（E/I）平衡紊乱逐渐成为抑郁症研究的核心方向，而 γ- 氨基丁酸（GABA）能中间神经元的功能异常正是这一机制的核心环节。

2026年6月17日，郑州大学曹靖、臧卫东和郑州大学第一附属医院毛元元团队，在 Cell 子刊《iScience》发表综述“Molecular and neural circuit mechanisms of parvalbumin (PV) neurons in depression: Insights and advances”，系统梳理了表达小白蛋白（parvalbumin, PV）的中间神经元在抑郁症中的分子机制与神经环路研究进展，为理解抑郁症病理与开发新型疗法提供了全面参考。

一、PV 神经元：大脑 E/I 平衡与 gamma 振荡的核心调控单元

PV 神经元是大脑皮层中数量最多的 GABA 能中间神经元亚型，约占皮层中间神经元总数的 40%，主要包含篮状细胞与吊灯细胞两类，以快放电电生理特性为核心特征。这类神经元主要支配锥体神经元的胞体与轴突始段，通过精准时序调控提供快速、强力的胞周抑制，既是前馈抑制与反馈抑制的核心执行者，也是大脑 gamma 振荡产生的关键结构基础，而 gamma 振荡异常恰好与抑郁症的情绪调节障碍、认知功能损伤密切相关。

目前研究抑郁与 PV 神经元关联的常用动物模型涵盖慢性束缚应激、慢性社交挫败应激、慢性不可预测温和应激、母婴分离等多种范式，不同模型可从不同角度模拟 PV 神经元的功能改变。越来越多的临床与动物研究显示，抑郁症患者与模型动物的多个情绪相关脑区均出现 PV 神经元数量减少、表达下调或功能异常，但其具体的分子调控机制与环路层面的病理作用仍有待系统梳理。

二、分子机制：多维度异常共同介导 PV 神经元功能紊乱

在分子层面，PV 神经元的功能异常涉及表观遗传调控、转录因子异常、离子通道紊乱、神经营养通路失衡与神经递质受体改变等多个维度。

1. 表观遗传与转录调控：PV 表达异常的上游网络

表观遗传调控是 PV 神经元功能异常的重要上游机制，组蛋白修饰与 DNA 甲基化均参与抑郁症中的 PV 功能紊乱。核支架蛋白 Menin 可通过组蛋白 H3K27me3 修饰抑制 Pvalb 基因的转录，PV 神经元中 Menin 缺失时，PV 表达异常升高并诱发抑郁样行为，恢复 Menin 表达或敲低 PV 则可逆转相关表型；临床研究也发现，重度抑郁症患者的 Pvalb 基因启动子区存在异常甲基化，且甲基化程度与症状严重程度相关。

转录因子层面，TCF4 与 PGC-1α 是调控 PV 神经元发育与功能的关键分子。TCF4 在 PV 神经元中高度富集，其突变会导致皮层 PV 神经元数量减少，破坏局部 E/I 平衡；PGC-1α 可正向调控 PV 表达，海马中 PGC-1α 缺失会导致 CA3 区 PV 神经元数量与活性下降，而运动可通过激活该通路改善抑郁样行为。表观遗传、转录因子与离子通道的调控机制可参见下图。

2. 离子通道与信号通路：功能维持的核心基础

离子通道的表达异常直接影响 PV 神经元的快放电特性，是其功能紊乱的直接基础。PV 神经元的高频放电高度依赖电压门控钾通道，Kv3.1 与 Kv9.3 通道分别调控动作电位复极化与神经元超极化状态，钙结合蛋白 p11 可通过调控这两类通道影响 PV 神经元的放电能力。齿状回 PV 神经元中 p11 敲低会降低 Kv3.1 水平，削弱高频放电能力，增加应激下的抑郁易感性，而过表达 p11 或药物激活 Kv3.1 则可提升应激韧性。此外，L 型电压门控钙通道作为 Ahnak/p11 / 膜联蛋白 A2 复合物的下游效应分子，也参与抑郁行为调控，PV 神经元特异性敲除 Ahnak 可降低 L 型钙电流，产生抗抑郁样效应。

在信号通路层面，BDNF/TrkB、NRG1-ErbB4、cAMP-PKA、NF-κB 等经典通路均通过调控 PV 神经元参与抑郁症病理。慢性应激会下调 BDNF 表达，削弱 TrkB 信号对 PV 神经元的支持作用；NRG1-ErbB4 通路调控 PV 神经元的发育与突触整合，产前应激可通过干扰该通路导致成年后海马 PV 神经元发育异常，同时该通路也是氯胺酮快速抗抑郁效应的重要介导环节；cAMP-PKA 通路活性降低会削弱 PV 神经元的突触抑制强度，破坏皮层节律稳态，抑制磷酸二酯酶提升 cAMP 水平则可发挥抗抑郁作用。此外，慢性炎症激活的 NF-κB 通路、调控突触功能的 Rho-GTPase 通路也均被证实可通过损伤 PV 神经元参与抑郁症进程。

3. 神经递质与受体：多系统调控 PV 兴奋性

神经递质与受体系统的紊乱是 PV 神经元功能异常的重要调控环节，谷氨酸、GABA、单胺类与阿片类递质均参与其中，各类受体在 PV 神经元上的分布与功能如图所示。

谷氨酸系统中，AMPA 受体与 NMDA 受体共同调控 PV 神经元的兴奋性输入。慢性应激会下调前额叶 AMPA 受体表达，抑制 PV 神经元兴奋性，诱发 E/I 失衡与抑郁样行为；PV 神经元特异性表达的钙通透型 AMPA 受体可通过内源性大麻素信号介导长时程抑制，降低 PV 神经元对后续兴奋刺激的响应。NMDA 受体则与 PV 神经元的 gamma 振荡调控密切相关，慢性应激可诱导前额叶 PV 神经元中含 NR2B 亚基的 NMDA 受体表达升高，而氯胺酮可通过阻断 NMDA 受体介导的兴奋性毒性，保护 PV 神经元功能并恢复 E/I 平衡。

GABA 系统层面，抑郁症与慢性应激会导致 PV 神经元中 GAD67 表达下降、囊泡 GABA 转运体功能受损，造成 GABA 合成与释放不足，GABAA 受体与 GABAB 受体的功能异常也会进一步加剧网络失衡。例如产后抑郁中海马 PV 神经元的 δ 亚基 GABA_A 受体丢失会破坏 gamma 振荡稳态，而靶向该亚基的布瑞诺龙已获批用于产后抑郁治疗。此外，5 - 羟色胺、多巴胺、胆碱能与阿片类递质也通过各自受体参与 PV 神经元功能的精细调控。

三、神经环路：多脑区 PV 神经元共同介导情绪认知异常

在神经环路层面，PV 神经元通过调控多个情绪核心脑区的局部网络与长程投射参与抑郁症病理，其中内侧前额叶皮层、海马、杏仁核与腹侧苍白球是研究最为深入的区域。

1. 内侧前额叶皮层：情绪调控的核心枢纽

内侧前额叶皮层（mPFC）是情绪调控的核心上游脑区，其中 PV 神经元仅占神经元总数的 2%，却承担着 40% 的局部抑制功能。现有研究关于抑郁状态下 mPFC PV 神经元的活性变化存在异质性。多数研究显示青春期应激会导致 mPFC PV 神经元数量减少、活性下降；但也有研究发现慢性不可预测温和应激会升高雌性小鼠 mPFC 的 PV 表达与神经元数量，介导前额叶过度抑制。这种差异可能与应激范式、持续时长、性别差异以及具体亚区有关，同时 mPFC PV 神经元还接受来自内侧背丘脑、基底外侧杏仁核等脑区的长程投射输入，这些通路异常共同介导了 mPFC 的 E/I 失衡与情绪认知功能障碍。

2. 海马与杏仁核：记忆与情绪加工的关键节点

海马是记忆与情绪调控的关键脑区，其中 PV 篮状细胞是海马 gamma 振荡的核心驱动者。大量慢性应激模型研究显示，海马 PV 神经元数量呈现区域性下降，背侧海马各亚区普遍减少，腹侧则主要影响 CA1 与齿状回，且齿状回腹侧的 PV 神经元缺陷与神经炎症升高、抑郁样行为直接相关。PV 神经元的发育周期显著长于主神经元，这一漫长的发育窗口使其对早年应激格外敏感，新生期应激可永久损伤海马 PV 神经元发育，导致成年后 gamma 振荡下降与认知情绪缺陷。海马 PV 神经元不仅调控局部锥体神经元，还通过腹侧海马 - 伏隔核通路参与奖赏功能调控，相关环路连接如下图所示。

基底外侧杏仁核是负性情绪加工的核心，其中 PV 神经元约占中间神经元总数的一半，短期应激会一过性升高其活性以实现适应调节，而长期慢性应激则会造成 PV 神经元数量下降、功能损伤，化学遗传学激活该类神经元可有效缓解抑郁表型。

3. 腹侧苍白球与皮层下环路：介导特异性抑郁症状

腹侧苍白球的 PV 神经元是介导社交挫败应激抑郁表型的关键节点。青春期社交挫败应激会导致腹侧苍白球中 PV 神经元过度激活，且不同投射亚群介导不同的抑郁症状。投射到外侧缰核的 PV 神经元兴奋性升高，介导绝望样行为；投射到腹侧被盖区的 PV 神经元接收更多兴奋性输入，介导社交回避症状。分别抑制两类投射亚群，可针对性逆转对应的抑郁样行为，杏仁核与腹侧苍白球的相关环路示意可参见下图。

除此之外，丘脑网状核的 PV 神经元参与丘脑 - 皮层的节律门控，内侧缰核 - 脚间核环路也包含 PV 神经元，其功能亢进与快感缺失相关，共同构成皮层下的 PV 相关抑郁环路。

四、治疗展望：PV 神经元成为抗抑郁新靶点

PV 神经元的研究为抑郁症的新型治疗提供了丰富的潜在靶点。目前已有多种疗法被证实可通过调控 PV 神经元发挥作用。氯胺酮可通过多条通路恢复 PV 神经元功能，重建 E/I 平衡；布瑞诺龙通过靶向 PV 神经元的 δ 亚基 GABAA 受体改善产后抑郁；磷酸二酯酶抑制剂、阿片受体靶向药物以及经颅磁刺激、深部脑刺激等神经调控技术，也均可通过调控 PV 神经元与网络 E/I 平衡发挥治疗潜力。同时，PV 神经元的相关分子与影像标志物也有望用于抑郁症的早期识别与干预评估。

总体而言，PV 神经元从分子到环路的多层面功能异常，是抑郁症 E/I 失衡假说的核心支撑，随着研究深入，靶向 PV 神经元的精准干预有望为抑郁症尤其是难治性抑郁的治疗带来新突破。

https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.116454

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