西安交通大学郭丽娜课题组：酮碳环编辑：自由基介导的双向C–C键断裂/偶联策略

导语

近年来，烷氧自由基介导的碳环化合物解构与功能化策略，为长链功能烷基分子的高效合成开辟了一条有效途径。该方法通过活化环烷酮生成高活性烷氧自由基，进而实现碳碳键的选择性断裂与后续官能团化，从而将结构简单的环酮转化为结构复杂的长链分子。西安交通大学郭丽娜课题组长期深耕该领域，系统研究了烷氧自由基介导的单环碳环及双环并环骨架的选择性解构与功能化（ACS Catal.2024, 14, 2144; Sci. China Chem.2024, 67, 3798; Chin. Chem. Lett.2024, 35, 109263; Chem. Sci.2023, 14, 5220）。在此基础上，该课题组最近报道了一种基于自由基介导的双向C−C键断裂的通用策略。该方法以简单环酮为底物，经偕二过氧化物中间体，将其转化为潜在的双自由基连接体。作者巧妙地将烷氧自由基诱导的β-断裂与酰氧自由基介导的脱羧反应以逐步可控的方式串联，实现了碳环的开环、碳链缩减及双向官能团化。这一双向C−C键断裂/偶联策略为结构多样的烷基1,n-二硫氰酸酯、1,n-二叠氮化物、1,n-二卤化物以及非对称1,n-硫氰酸酯-叠氮化物的快速、模块化合成提供了新路径。相关成果发表于Nature Communications（https://doi.org/10.1038/s41467-026-74317-0）。

（图源：Nat. Commun.）

背景

1,n-双官能团烷基分子是一类在有机合成、功能材料及药物化学中具有重要应用价值的化合物（Fig. 1a）。传统制备方法主要依赖从头合成，存在步骤经济性差、官能团兼容性有限、远端双官能化（n ≥ 4）构建困难等瓶颈（Fig. 1b）。如何从廉价易得的环烷酮出发，通过简洁高效的途径实现远端双官能化，是有机合成领域长期面临的挑战。近年来，自由基化学的蓬勃发展为该领域带来了新的发展机遇，自由基介导的双向烷基链偶联已成为极具前景的补充策略（Fig. 1c）。然而，该类反应目前仍主要局限于C−C键的构建，C−杂原子键的形成尚未实现；同时，远端双向烷基链偶联（n > 4）亦处于空白状态，极具挑战性。另一方面，烷氧自由基介导的环C−C键断裂在合成官能化烷基化合物方面展现出巨大潜力，但迄今仍局限于单向转化（Fig. 1d）。

针对上述问题，作者设想将原位生成的稳定官能团进行二次活化，经C−C键裂解释放新的反应性烷基自由基，从而实现双向官能化，为多样化1,n-双官能团烷基分子的模块化合成开辟新途径。这一设想的难点在于精准调控多种自由基的生成、协调连续的C−C键断裂及顺序交错的官能化过程。幸运的是，作者通过精细调控中间体稳定性及两个催化循环的兼容性，成功实现了铁或铜催化烷氧自由基诱导的β-断裂与酰氧自由基介导的脱羧反应的协同整合（Fig. 1e）。该策略实现了脂肪环骨架的开环、碳链缩减及双向1,n-官能化，显著拓展了分子转化的边界。该方法对不同环尺寸、官能团类型、环系结构（单环、桥环及稠环）乃至多羰基复杂天然产物均表现出优异的兼容性，为快速、模块化合成多种1,n-二硫氰酸酯、1,n-二叠氮化物及1,n-二卤化物（n ≥ 4）提供了新途径。

Fig. 1 | Carbocycle editing of ketones via radical-mediated bidirectional C-C bond cleavage/coupling. aImportance of 1,n-difunctionalized alkyl compounds.bTraditional synthetic methods for linchpins and limitations.cKnown examples of bidirectional radical linchpins.dAlkoxy radical-mediated C-C cleavage for functionalized alkyl compounds.eThis work: carbocycle editing of ketones via a radical mediated bidirectional C-C bond cleavage/coupling strategy.（ 图源： Nat. Commun. ）

图文解析

作者设计合成了一类新型偕二过氧化物，并通过系统优化底物结构与反应条件，在丰产金属铁催化下成功实现了双向C−C键断裂开环/二硫氰化反应。随后，作者首先考察了开环/1,n-二硫氰化反应的底物适用范围（Fig. 3）。研究发现，不同环大小（5-7元、12及15元）及取代基（芳基、烷基、酯基等）的环烷酮衍生的偕二过氧化物均能顺利反应，得到缩短一个碳的烷基1,n-二硫氰酸酯（2-22），产率46%-82%。各种酯基保护的4-羟基环己酮衍生物（含杂芳甲酸酯、肉桂酸酯、碳酸酯、磺酸酯）及4,4-二氟环己酮底物均兼容，四氢吡喃酮底物也以80%收率得到产物。桥环和稠环骨架（23-25）及天然产物/药物分子（脯氨酸、布洛芬、薄荷醇、5-脂氧合酶抑制剂）衍生的底物均适用，产率满意。复杂甾体酮（30-35）反应顺利，且多羰基环酮表现出优异的区域选择性，优先在位阻较小的羰基位点发生反应。遗憾的是，α-取代位阻大或含N/S杂原子的底物不兼容。

Fig. 3 | Substrate scope of 1,n-dithiocyanation.All isolated yields are provided for ketone activation (left) and difunctionalization (right).aReaction conditions for dithiocyanation:S(0.20 mmol, 1.0 equiv.), TMSNCS (3.0 equiv.), Fe(OTf)₂ (5 mol%), EA (2 mL), 50 °C, N₂, 3 h.bdr could not be determined by ¹H NMR.（图源：Nat. Commun.）

接着，作者以TMSN₃为氮源，在铁催化体系下实现了双向C−C键断裂开环/双叠氮化反应，合成了1,n-双叠氮化产物（Fig. 4上）。药物分子洛索洛芬和孕酮衍生物也能获相应产物。以无机盐MgX₂为卤源，作者在铜催化体系下实现了双向C−C键断裂开环/双卤化反应，合成了1,n-双氯及双溴产物（Fig. 4 下）。

Fig. 4 | Substrate scope of 1,n-diazidation and 1,n-dihalogenation reaction.All isolated yields are provided for ketone activation (left) and difunctionalization (right).aReaction conditions for diazidation:S(0.20 mmol, 1.0 equiv.), TMSN ₃ (3.0 equiv.), Fe(OTf) ₂ (5 mol%), EA (2 mL), 50 °C, N ₂ , 3 h.bReaction conditions for dihalogenation:S(0.20 mmol, 1.0 equiv.), MgX ₂ (3.0 equiv.), CuOTf (20 mol%), CH ₃ CN (2 mL), 65°C, N ₂ , 3 h.cdr was determined by ¹ H NMR analysis.ddr could not be determined by ¹ H NMR due to peak overlapping.（ 图源： Nat. Commun. ）

最后，作者进一步挑战并实现了非对称1,n-双官能化反应（Fig. 5）。经4-FBz保护的偕二过氧化物，先后与TMSN₃和TMSNCS反应，获得叠氮-硫氰酸酯产物（62-71），收率中等。此外，铁催化开环/叠氮化后再经铜/1,10-菲啰啉体系以TMSCN为氰源可得到叠氮-氰基产物72。该策略为构建非对称双官能化分子提供了新途径。

Fig. 5 | Substrate scope of unsymmetrical 1,n-difunctionalization reaction.All isolated yields are provided for ketone activation (left) and difunctionalization (right).aCondition A:S(0.20 mmol, 1.0 equiv.), TMSN₃ (1.0 equiv.), Fe(OTf)₂ (5 mol%), EA (1 mL), 40°C, N₂, 3 h, then TMSNCS (2.0 equiv.), EA (1 mL), 50°C, N₂, 3 h.bCondition B:S(0.20 mmol, 1.0 equiv.), TMSN₃ (1.0 equiv.), Fe(OTf)₂ (5 mol%), EA (1 mL), 40 °C, N₂, 3 h, then TMSCN (2.0 equiv.), CuOTf (20 mol%), 1,10-phen (20 mol%), CH₃CN (2 mL), 60°C, N₂, 3 h.cdr could not be determined by ¹H NMR due to peak overlapping. （图源：Nat. Commun.）

为展示 反应的 实用性，作者进行了放大合成及一锅法转化，均获满意收率 （Fig 6a和6b） 。 作者对所得1,n-双功能烷基分子进行了多样性转化（Fig 6c和6d）。以4-苯基环己酮为原料，经两步转化生成的 1,5-二硫氰酸酯 无需分离即可 与TMSCF₃ 反应得 1,n-双 硫三氟甲基化合物74。产物1,5-二硫氰酸酯10经NaBH₄ 还原 可 得七元 环 二硫醚7510经 肼解 可 得 六元 环硫醚76， 其 氧化得 环状 砜77； 1,5-二硫氰酸酯35可转化为 1,5-双 磷二硫酯78。1,5-二叠氮化物4145可经点击反应得 1,5- 双三 氮 唑79，或与P(OMe)₃ 反应得 1,5- 双磷酰胺80。含叠氮与硫氰酸酯的 非 对称产物 可发生 SCN基团保留 的点击反应，生成三唑81。表雄酮、孕酮及鹅去氧胆酸衍生的复杂底物均可顺利转化，获得含三唑或三嗪酮结构的目标分子。上述结果凸显了该双向C−C键断裂/官能化策略在分子编辑和复杂1,n-双官能化分子合成中的广阔应用前景。

Fig. 6 | Scale-up synthesis and synthetic applications.aScale-up syntheses.bOne-pot ketones difunctionalization.cDerivatizations of alkyl dithiocyanides. d Derivatizations of alkyl azides.（ 图源： Nat. Commun. ）

为阐明机理，作者进行了自由基捕获、中间体分离等控制实验（Fig. 7a-7c），并提出了以下机理（Fig. 7d）：Fe(II)单电子还原偕二过氧化物生成烷氧自由基I，经β-断裂得烷基自由基II；Fe(III)与TMSNCS形成Fe(III)SCN络合物，II与其反应生成过氧酯III并再生Fe(II)。中间体III再经Fe(II)还原得酰氧基自由基IV，脱羧生成缩一个碳的烷基自由基V，V再与Fe(III)SCN络合物反应得1,n-双功能产物，同时再生Fe(II)。该双向C−C键断裂/二硫氰化反应包含两个连续催化循环。

Fig. 7 | Mechanistic studies and proposed mechanisms.aRadical trapping and inhibiting experiments.bDetection of byproduct.cDetection of key intermediate. d Proposed mechanism.（图源：Nat. Commun.）

总结

综上所述，作者开发了自由基介导的双向C−C键断裂/偶联策略用于碳环编辑。以环酮衍生的偕二过氧化物为底物，经铁或铜催化串联β-断裂/偶联和脱羧/偶联，高效合成缩短单碳的1,n-二硫氰酸酯、二叠氮化物和二卤化物，并实现非对称1,n-双官能化。该反应底物范围广，官能团耐受性好，甾体酮具优异区域选择性。该策略突破了链长限制，为复杂远端1,n-双官能化烷基分子的合成及碳环编辑提供新途径。这一成果发表于Nature Communications上，西安交通大学博士研究生马英杰为论文第一作者，郭丽娜教授为论文通讯作者。

通讯作者简介

郭丽娜，西安交通大学化学学院教授，博士生导师。2008年博士毕业于兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室，师从梁永民教授。2008-2010年以“洪堡学者”身份在德国慕尼黑大学化学系从事博士后研究，合作导师为Paul Knochel教授。目前研究方向为：绿色合成方法学研究、惰性化学键的精准活化与转化、功能分子的设计与合成等。迄今为止，已在国际权威的化学期刊Acc. Chem. Res.，Nat. Commun., Angew. Chem., Int. Ed.，ACS Catal.，Chem. Sci.，Sci. China Chem.，Org. Lett.等上发表SCI论文110余篇。其中，13篇入选ESI高被引论文，1篇入选千分之一热点论文。主持国家自然科学基金3项、省部级项目3项、校企业项目6项。

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