GLP-1RA 如何更精准？新纪元：埃诺格鲁肽偏向型机制深度解析

*仅供医学专业人士阅读参考

在全球超重与肥胖形势日益严峻的背景下，GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）一经面世，便成为体重管理的核心药物之一。尽管减重效果显著，但其伴随的胃肠道不良反应，一定程度上限制了患者的长期依从性与体重长期管理效果[1,2]。

如何在药物机制层面减轻患者应用 GLP-1RA 时的胃肠道不良反应？成为新一代药物研发的关键命题。

2012 年，诺贝尔化学奖授予了 G 蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能研究[3]，为探索这一命题打开了新的窗口。正是基于对 GPCR 下游信号通路精细调控的深入理解，GLP-1RA 的「偏向型激动」策略应运而生[4]。

不仅限于GLP-1RA

「偏向型激动」成为药物设计新方向

值得注意的是，「偏向型激动」并非 GLP-1RA 类药物独有，而是近年来多个治疗领域的药物设计新方向[5,6]。

·例如，在疼痛管理领域，研究者正致力于开发 G 蛋白偏向型 μ-阿片受体激动剂，以期在保留镇痛效应的同时，减少不良反应[6]；

·在精神疾病领域，偏向型激动策略被用于优化多巴胺 D2 受体信号以减少锥体外系症状，以及调控 5-羟色胺（5-HT）2A和 5-HT1A 受体通路以分别减少致幻体验和解离症状[5]。

这些探索表明，「精准调控」正成为新药研发的重要方向。

回到 GLP-1RA 类药物，新一代环磷酸腺苷（cAMP）偏向型 GLP-1RA——埃诺格鲁肽注射液已于 2026 年 3 月 6 日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准[7]，用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的长期体重管理[8]。这意味着「偏向型激动」策略已从概念验证走向了临床。本期文章将深入 GPCR 信号通路层面，详细解析偏向型 GLP-1RA 的分子机制，并探讨其对临床疗效与安全性的深远影响。

细胞如何传递「减重指令」？

走进 GLP-1 受体的信号传导世界

为何要「偏向型激动」GLP-1 受体呢？在解释这一问题之前，我们先来了解下 GPCR 的结构与信号通路。

GPCRs 就如同汽车的驱动系统，它们作为人体最大的受体家族（约 800 个成员），共由 7 个跨膜 α 螺旋构成，通过耦联异三聚体 G 蛋白、GPCR 激酶（GRK）和 β-arrestin，智能调控下游第二信使及多种细胞内信号通路[3]。

GLP-1 受体是 GPCRs 超家族的一员，被特定配体（GLP-1 及其类似物）激活后，可导致多种不同细胞内蛋白的招募，每种蛋白都可以激活不同的信号通路[9]。

GLP-1 受体如同汽车的「智能操控台」，其特殊之处在于能同时启用两套指令系统：一条是经典的 G 蛋白信号通路，另一条则是 β-arrestin 依赖性信号通路[9,10]。

图 1 GLP-1受体（GLP-1R）不同信号通路的生理作用[9]

1、「油门」G 蛋白信号通路，减重与代谢综合获益根基

GLP-1 受体激活后优先激活 G 蛋白，导致胞内 cAMP 水平升高，cAMP 继而激活蛋白激酶 A（PKA）等效应分子[9,10]，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空，并改善心血管结局[9]。开发能够优先激活该 G 蛋白通路、而减少 β-arrestin 募集的偏向性 GLP-1RA，可能通过减少受体脱敏与下调，获得更强的代谢获益[10,11]。

2、「刹车」β-arrestin 通路，限制药物发挥长期疗效的关键

GLP-1RA 在激活 Gs-cAMP 通路的同时，还会使 β-arrestin 募集，这一通路则像「刹车系统」，其经典功能包括脱敏与内化[3,10]：

· 脱敏：如同轻踩刹车让车速减慢，β-arrestin 与受体结合后，从空间上阻碍 G 蛋白与受体的进一步偶联[3]。

· 内化：如同拉起手刹将车辆拖拽停住，β-arrestin 作为适配蛋白，通过 AP2 和网格蛋白结合基序，促进受体向细胞内转运，降低受体在质膜上的表达[3]。

这两个事件并非孤立发生，而是 β-arrestin 介导的信号负反馈调节中的上下游环节，先脱敏（踩刹车）暂停信号，再内化（拉手刹）移除受体，共同实现信号的持续衰减[3,10]。这一过程限制了 cAMP 信号的持续时间，被认为是限制药物长期疗效的机制之一[10]。

埃诺格鲁肽的「智能驾驶」指令

如何实现 cAMP 偏向型激动？

新一代偏向型 GLP-1RA 与传统 GLP-1RA 的核心区别在于，两者在受体下游信号激活模式上存在不同。

「偏向型激动」是指不同配体与同一 GPCR 结合时，可诱导不同的受体构象状态，从而优先激活某一条下游信号通路，而对其他通路的激活效率相对降低[3,10]。对于 GLP-1R 而言，cAMP 偏向型激动剂的设计目标是最大化 cAMP 「油门」的激活效率，同时最小化 β-arrestin「刹车」的启动[10,12]。

图 2 新一代偏向型 GLP-1RA 与传统 GLP-1RA 的区别

cAMP 偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽通过结构改造，如在第 8 位引入单个氨基酸替换和第 30 位赖氨酸酰化等，成功实现了 cAMP 通路偏向，拥有独特的「信号选择能力」[12]。

1、偏向型 GLP-1RA 拥有更强的受体亲和力

体外实验显示，偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽与人 GLP-1 受体的结合亲和力（Kd 值）是非偏向型药物的 10 倍* [12]。更高的亲和力可能意味着药物能在细胞表面更稳定、更持久地结合受体。与此同时，1.2mg~2.4mg埃诺格鲁肽在超重或肥胖患者中每周 1 次皮下注射达到稳态后，几何均值半衰期约为 143～151 小时，从而支持每周 1 次给药方案[8]。

*本研究为体外实验，结果仅供参考。

2、偏向型 GLP-1RA，松开「刹车」，避免疗效衰减

体外研究表明，埃诺格鲁肽诱导 cAMP 产生的效力（EC50 0.018nM）与传统 GLP-1RA 相当，然而，在 β-arrestin 募集最大活性上，埃诺格鲁肽（60%）低于传统 GLP-1RA（100%）*[12]。更重要的是，埃诺格鲁肽诱导受体内化的 EC50 值大于 10µM，而司美格鲁肽为 0.093µM，活性降低幅度超过 99%*[12]。

*本研究为体外实验，结果仅供参考。

图 3 cAMP诱导、β-arrestin 募集与受体内化的活性[12]

这一强化疗效通路、弱化限制通路的「偏向型激动」设计，如同一道精准的「智能驾驶」指令，使得埃诺格鲁肽能够长时间持续激活 cAMP 信号通路，使油门（cAMP）持续作用，减少「刹车」β-arrestin 通路触发导致的「减速」与「拖拽」，最终可能实现避免疗效衰减、实现良好的耐受性[4,12]。这可能从机制上支持了其在 Ⅲ 期SLIMMER 临床研究中表现出的 48 周持续减重未达平台期的长效特征[4,12]。

从机制到临床

「智能驾驶」如何实现疗效与耐受性的再平衡？

深入理解 β-arrestin 通路的功能，是解读新一代偏向型 GLP-1RA 临床特征的关键，如前所述，β-arrestin 在 GLP-1R 信号传导中发挥多重作用[3,10,12,13]。

图 4 β-arrestin 的经典功能[3]

1、脱敏等保护机制限制疗效

β-arrestin 介导的「刹车」效应，本质上是细胞自我限制信号过强的一种保护机制[3,10]。但对于 GLP-1RA 发挥疗效而言，反而成了阻碍[10,13]。研究显示，在缺乏 β-arrestin 的细胞中，GLP-1 诱导的 cAMP 信号持续时间延长*[13]。

*本研究为体外实验，结果仅供参考。

因此，cAMP 偏向型激动剂通过减少 β-arrestin 募集，理论上可实现更强的降糖和减重效果*[12]。这一机制优势已在动物实验中得到验证[12]。

*本研究为体外/动物研究，结果仅供参考。

2、与胃肠道不良反应的潜在关联

不断积累的证据表明，GLP-1RA 的胃肠道副作用是由中枢神经系统中特定神经元亚群所表达的 GLP-1R 激活介导的[10]。虽然具体机制尚未完全阐明，但已有研究提示 β-arrestin 通路可能参与其中[10]。

埃诺格鲁肽作为新一代 cAMP 偏向型 GLP-1RA，其临床数据为解读 β-arrestin 通路的功能提供了重要参考。通过减少 β-arrestin 募集，偏向 cAMP 通路，Ⅲ 期SLIMMER 临床研究展现出高比例减重、代谢综合获益、良好耐受性与低停药率的特点[4]：

·强效&高效减重：埃诺格鲁肽 2.4mg 治疗 48 周，平均体重降幅达 15.4%（安慰剂校正后15.1%），93% 患者实现 ≥5% 的体重下降，且体重呈持续下降趋势未达平台期[4]。

图 5 体重随时间的百分比变化[4]

·综合获益：在基线肝脏脂肪含量 ≥ 8% 的亚组中，埃诺格鲁肽 2.4mg 治疗 40 周，肝脏脂肪含量降低 53.1%；治疗 48 周，尿酸降低 52.7 μmol/L、收缩压下降 6.69 mmHg、甘油三酯显著下降 24.8%、高密度脂蛋白胆固醇升高 16.4% 等代谢综合获益数据令人振奋[4]。

·良好耐受性：在减重疗效强劲、代谢综合获益显著的基础上，埃诺格鲁肽 2.4mg 治疗 48 周，常见不良反应为轻中度胃肠道不良事件，其中，腹泻的中位持续时间为 2 天，恶心的中位持续时间为 2 天，呕吐的中位持续时间为 0 天，主要发生在剂量递增期，并随时间推移而减少[4]。

·低停药率：在埃诺格鲁肽的 Ⅲ 期临床试验中，因不良事件导致停药的比例为 2.0%，因胃肠道不良事件导致的停药率为 0.6%[4]。另有多项GLP-1 RA临床试验数据显示，其永久性停药率在 1.6% ~ 6.0% 之间（安慰剂组不足 1%）#[2]。

#非头对头研究，数据请谨慎解读

这些数据共同表明，埃诺格鲁肽通过 cAMP 偏向激动设计，减少 β-arrestin 募集，在强效减重与良好耐受性之间取得了良好的平衡[4,12]，对于需要长期体重管理的肥胖患者具有重大临床意义。

小结

埃诺格鲁肽作为基于诺奖理论转化的重要成果，其 cAMP 偏向型机制代表了 GLP-1RA 药物研发的重要里程碑[3,4,7]。这不仅为肥胖患者带来了疗效显著、耐受性良好的新选择[4]，更标志着 GLP-1RA 类药物的优化逻辑正从单纯的「受体激活」逐步转向更精准的「选择性信号通路调控」[4,9,10,12]。

对于临床实践而言，理解埃诺格鲁肽的偏向型分子机制，有助于把握以下关键临床意义：

· 第一，48 周减重「未达平台期」：减少 β-arrestin 募集延缓受体脱敏，使埃诺格鲁肽 48 周内实现持续减重，SLIMMER 研究中 2.4 mg 组平均减重 15.4%，且至治疗结束时仍未达平台[4,8]。

· 第二，耐受性良好：埃诺格鲁肽 2.4mg 治疗 48 周，常见不良反应为轻中度胃肠道不良事件，其中，腹泻的中位持续时间为 2 天，恶心的中位持续时间为 2 天，呕吐的中位持续时间为 0 天，主要发生在剂量递增期，并随时间推移而减少；因胃肠道不良事件导致的停药率仅 0.6%，有助于维持长期治疗的依从性[4]。

· 第三，多维度代谢获益：除强效减重外，肝脏脂肪、尿酸、血压、甘油三酯等心血管代谢指标均有改善[4]。

随着科学技术的持续发展，GPCR 的图谱正逐步解码，在减重与降糖的代谢综合管控领域，新一代 cAMP 偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽，将助力开启精准药理调控的新篇章。

专家简介

卞晓岚 主任药师

上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科主任

国家卫生健康委医院管理研究所药学信息专家委员会 副主任委员

中国医院协会 药事专委会/医院评审与评价工作委员会/抗微生物药物合理应用工作委员会 常务委员

中国药学会 医院药学专委会/药学服务专委会 委员

上海市临床药事管理质量控制中心 主任

上海市医师协会 临床合理用药专委会 会长

上海市药学会 药学服务专委会 主任委员

上海市医学会 临床药学专委会 副主任委员/候任主任委员

参考文献：

[1] 中华医学会内分泌学分会. 肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(07): 545-564.

[2] Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J, et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.

[3] Liu S, Anderson PJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ, Rockman HA. G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):174-197.

[4] Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

[5] Le GH, et al. Biased agonism in psychopharmacology: an opportunity to improve efficacy and safety of treatments. CNS Spectr. 2025 Aug 12;30(1):e63.

[6] Pottie E, et al. Pain management beyond opioids: a β-arrestin2-biased allosteric GPCR modulator opens new avenues for drug development. Signal Transduct Target Ther. 2025 Aug 27;10(1):264.

[7] 国家药监局批准埃诺格鲁肽注射液上市.2026-03-06.Available from: www.nmpa.gov.cn.Accessed on Thu. 6 Mar 2026.

[8] 先维盈（埃诺格鲁肽注射液）说明书（2026年03月03日）

[9] Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.

[10] Liu L, Rashid M, Wess J. Regulation of GLP-1 and Glucagon Receptor Function by β-Arrestins in Metabolically Important Cell Types. Biochemistry. 2025;64(5):978-986.

[11] Tan TM. Is biased agonism helpful in the treatment of obesity with the GLP-1 receptor analogues?. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(9):728-730.

[12] Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.

[13] Jones B, McGlone ER, Fang Z, et al. Genetic and biased agonist-mediated reductions in β-arrestin recruitment prolong cAMP signaling at glucagon family receptors. J Biol Chem. 2021;296:100133.

埃诺格鲁肽注射液说明书

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审批号：PP-ECO-CHN-0283

到期日：2028-5-29

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