半衰期不足1小时，国产FXR激动剂“脉冲式激活”登Nature

二十多年、二十多款药物、巨大的开发投入，FXR激动剂的开发历史，几乎是一部持续失败的编年史。奥贝胆酸在欧洲退市，Tropifexor、Cilofexor折戟于上市审批，整个赛道笼罩在有效性与安全性的双重阴影下。

而今年，一款中国原研分子Linafexor用一个出乎意料的答案打破了这一僵局：让FXR持续激活，本身就是错的。

相关研究成果于6月10日登上《Nature》，文章作者包括中国科学院上海药物研究所徐华强团队、李佳团队等研究人员。在学术层面，研究团队在文章中提出了"药物设计第一性原理"（the first principle of drug design）这一全新理念，将二十年来FXR激动剂失败归结为给药逻辑错误，而非分子本身的缺陷。

临床层面，Linafexor针对原发性胆汁性胆管炎（PBC）的II期研究已取得积极结果，并在国内启动III期注册临床研究。同时，该药还获得了FDA授予的PBC适应症突破性疗法认定和孤儿药资格，学术突破与临床推进的双重突破，让这款全新机制的肝病候选药物成为全球医药领域关注的焦点。

图1. Linafexor的化学结构

那么，什么是"脉冲式激活"？"药物设计第一性原理"又究竟指向什么？为什么同样的分子，换一种给法就从无效变成有效？本篇文章将针对这些问题逐一梳理。

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药物设计第一性原理的提出

法尼醇X受体（FXR）是调控胆汁酸代谢的核心核受体，也是MASH、PBC、PSC等重大肝病的关键成药靶点。从靶点逻辑上看，FXR激动剂的开发思路本无问题：激活FXR可以抑制胆汁酸合成、改善肝脏炎症与纤维化，机制清晰，动物数据扎实。但在临床转化中，几乎所有长效FXR激动剂都遭遇了相似的困境：在可耐受剂量下疗效有限，同时伴随难以绕过的安全性风险，包括瘙痒、血脂异常，乃至肝硬化患者肝脏失代偿风险升高。

长期以来，行业对上述问题的主流解释是"脱靶效应"或"分子设计缺陷"，改进方向始终围绕提高选择性、优化结合模式展开，却始终未能从根本上突破瓶颈。而Linafexor的核心贡献，在于将问题的追问推进了一步：不是"这个分子是否足够好"，而是"这种激活方式是否本身就是错的"。

健康状态下，人体内的胆汁酸水平随进食与空腹节律产生周期性波动，FXR受体也随之呈现节律性激活与恢复的交替状态。然而以往的药物策略普遍追求持续激活受体，长期不间断的刺激触发受体脱敏、下游基因表达紊乱，最终诱发各类毒副作用。研究团队据此判断，这正是长效FXR激动剂难以实现临床转化的根本原因。

图2. Linafexor、Tropifexor与OCA的化学结构及体外 FXR 激活效力的比较

基于此，团队提出“药物设计第一性原理”，该原理包含三大核心要义：

第一，健康是一种动态的生理稳态；

第二，当这种稳态被打破时就会发生疾病；

第三，有效的治疗手段应当恢复并强化正常的生理节律，而不是加以干扰。

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Linafexor的解法：快进快出，脉冲式激活

基于药物设计第一性原理，团队跳出“长效”的固有框架，设计了一款“快进快出”的分子——Linafexor。通过在分子骨架中引入可以被快速代谢的基团，使其在人和多种实验动物体内的半衰期均控制在1小时以内。药物进入人体后被快速吸收起效，完成靶点激活后又被迅速清除，每日单次给药即可模拟内源性胆汁酸的波动规律，让FXR受体在激活后得到充分恢复，从根本上避免了持续刺激导致的受体脱敏。

最具说服力证据来自一组“同药不同给法”的对照实验：将完全相同的Linafexor分子改用渗透泵持续给药时，动物出现严重全身毒性；而每日一次的脉冲式给药则安全有效。这直接证明，FXR激动剂的毒性并非来自化合物脱靶，而是受体被持续激活。

图3. 脉冲式与持续给药方式的直接对比实验

疗效方面，在MASH、肝纤维化、PBC、PSC等多种动物模型中，Linafexor均显著改善了肝损伤、炎症与纤维化指标，整体疗效优于多款对照药物。EASL年会公布的II期数据也进一步验证了Linafexor的临床价值：对于熊去氧胆酸（UDCA）应答不足的PBC患者，治疗12周后，2mg、4mg剂量组患者碱性磷酸酶（ALP）水平分别较基线下降18.1%、20.6%，安慰剂组则出现指标上升；同时药物可改善谷氨酰转肽酶、免疫球蛋白M等关键指标，瘙痒不良反应可控，全程未检出药物性肝损伤案例。

图4. Linafexor 2mg/4mg治疗UDCA应答不足 PBC 患者，12~52周ALP较基线变化趋势[2]

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分子机制佐证：晶体结构揭示精准结合

前面我们已经详细梳理了Linafexor"脉冲式激活"的设计思路和令人振奋的临床疗效。但是这款分子究竟凭什么能做到"强效结合、快速离去"？二者在同一个分子上，是否存在内在矛盾？药代动力学数据和临床结果无法回答这些问题。

而这正是结构生物学必须介入的节点，作为专业结构解析服务商，我们关注到了晶体结构在这个项目中的重要价值：对于Linafexor这样一个颠覆性机理的候选药物，如果没有原子分辨率的结合模式作为支撑，"脉冲式激活"就只是一个现象描述，而不是可以被理解、被验证、被优化的机制。

在体外活性实验中，Linafexor已展现出纳摩尔级的激活能力，无细胞体系EC₅₀低至3.78 nM，细胞水平低至0.35 nM，与临床进展最快的Tropifexor相当。为了在分子层面解释这一高强效激活的来源，团队解析了Linafexor-FXR复合物晶体结构（PDB: 9LQ3）。

图5. Linafexor 结合 FXR 的晶体结构及其与 Tropifexor 的对比

结构数据给出了清晰的答案。Linafexor能够精准嵌入 FXR 的配体结合口袋，依靠氢键与疏水作用和靶点形成稳定结合，并诱导FXR转变为激活构象——这解释了它为什么能在纳摩尔浓度下就产生效应。将该结构与 Tropifexor 对比后发现，二者结合模式高度相似，空间偏差仅0.59 Å。这意味着Linafexor在保留与Tropifexor相当结合模式的同时，通过分子设计赋予了自身“快速代谢”的能力，高效结合与快速清除在这款分子中实现了共存。

晶体结构在这里的价值不只是确认了活性，更是从结构上证明了这个两全方案是自洽的，这为后续的分子优化工作奠定了坚实的基础。

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总结

作为全球首款脉冲式FXR激动剂，Linafexor 突破了传统长效FXR药物的研发瓶颈，在胆汁酸相关肝病领域展现出优异的疗效与安全性。而其背后遵循生理节律的药物设计第一性原理，也打破了行业长期以来的固化研发思维，为代谢类、节律相关疾病的新药研发提供了可参考的全新范式。