Nature终于找到男女寿命差异的真相：她们更容易生病，却更长寿，关键藏在这个“双标”蛋白里

如今，男女在疾病易感性、衰老进程上的显著差异，不仅是大众热议的健康话题，也是精准医疗、衰老生物学领域长期探索的核心难题。临床上，女性罹患自身免疫病的风险数倍于男性，而男性在部分恶性肿瘤、传染病中死亡率更高。

在自然衰老过程中，雌雄个体的健康衰退速度、老年并发症发作时间也存在明显区别。这些现象背后的生物学机制，长久以来始终未能被完全破译。

近日，发表于国际顶刊Nature的一项重磅研究带来了突破性答案，来自美国麻省总医院、哈佛大学医学院等多家机构的科研团队以小鼠为模型开展研究，证实沉默信息调节因子7（SIRT7） 是调控雌雄健康差异的关键分子，它通过守护雌性X染色体的稳态，深刻影响着个体全生命周期的健康状态与寿命长短。

SIRT7属于依赖NAD⁺的去乙酰化酶家族（sirtuins），该家族蛋白普遍参与细胞应激反应、代谢调控与寿命维持，且多个成员早已表现出明显的性别偏向性功能，例如SIRT6缺陷会优先加速雄性小鼠衰老，SIRT2、SIRT3缺失则会让雌雄小鼠分别患上不同类型肿瘤。

本次研究重点探究了SIRT7的性别特异性作用，研究人员构建了Sirt7⁻/⁻纯合敲除小鼠并开展长期观察，结果发现SIRT7缺失对雌性个体的伤害远大于雄性。

数据显示，Sirt7⁻/⁻雄性小鼠中位寿命可达17.6个月，而雌性同类仅为15.5个月。同时，敲除雌性会更早出现致命的巨食管病症，还会患上雄性不会发生的细菌性小肠结肠炎，足以证明缺失SIRT7后，雌性小鼠的整体健康水平会全面下滑。

为探明SIRT7引发性别差异的根源，研究团队利用染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析了该蛋白在基因组中的分布规律，得到了颠覆性发现：SIRT7并不会随机结合常染色体，而是优先富集于性染色体。

在雌性小鼠胚胎成纤维细胞中，高达67%的SIRT7结合位点都集中在X染色体上；而雄性细胞内的SIRT7则主要定位在Y染色体。这也是科学界首个被证实优先结合性染色体的sirtuins家族蛋白，直接将SIRT7的性别特异性功能和性染色体紧密绑定。

要理解SIRT7的作用，首先需要了解哺乳动物独特的剂量补偿系统。雌性细胞拥有两条X染色体（XX），雄性仅有一条X染色体搭配Y染色体（XY）。

为了平衡X连锁基因的表达剂量，细胞演化出两套协同运作的机制：第一套是X染色体失活（XCI），雌性会主动沉默其中一条X染色体，这条失活的染色体记作Xᵢ；第二套是X染色体上调（XCU），为了弥补Xᵢ沉默带来的基因表达不足，细胞会让另一条保持功能的活性X染色体（Xₐ）适度提升转录水平，最终实现 X 染色体与常染色体的表达平衡。而SIRT7恰好同时调控这两套核心机制，它的缺失会彻底打破这套精密的平衡体系。

当SIRT7功能丧失后，雌性细胞的两条X染色体呈现出截然不同的变化。

对于失活X染色体Xᵢ，介导X染色体失活的关键RNA分子Xist会出现异常高表达，进而招募大量多梳抑制复合物2（PRC2），促使Xᵢ上组蛋白H3第27位三甲基化（H3K27me3）这类沉默型表观修饰增多，让Xᵢ的基因沉默效果变得更强，XCI效率异常提升。而SIRT7缺失造成的最严重后果，集中在活性X染色体Xₐ上。

SIRT7调控X染色体上的H3K27me3和H3K36ac

SIRT7本身是组蛋白H3第36位赖氨酸乙酰化（H3K36ac） 的特异性去乙酰化酶，该修饰代表染色质的活跃状态；一旦SIRT7消失，Xₐ上的H3K36ac会急剧累积，不仅让Xₐ染色质结构松散、三维空间架构紊乱，还会引发Xₐ之间的染色体融合。

与此同时，高丰度的H3K36ac会大幅提升DNA双链断裂的概率，研究人员借助DNA损伤标志物γH2AX检测发现，无论是氧化应激、X射线等外界刺激，还是雌性卵母细胞减数分裂这类正常生理过程，Sirt7⁻/⁻雌性细胞的DNA损伤量都显著高于雄性与野生型细胞，卵母还会伴随 X 染色体联会异常等问题。

活性X染色体Xₐ的过度活跃，会进一步加剧XCU机制的负担，导致X染色体与常染色体的基因表达比例严重失衡，引发全基因组紊乱。

为了确认这些异常确实由SIRT7的去乙酰化功能缺失导致，研究团队开展了基因拯救实验：向Sirt7⁻/⁻细胞中重新转入野生型SIRT7后，Xₐ的过度转录、染色质紊乱以及DNA损伤等问题均得到明显缓解。但转入丧失催化活性的突变体SIRT7H187Y时，细胞的各类缺陷却无法修复。

这一结果明确证实，SIRT7正是依靠自身的去乙酰化酶活性，守护Xₐ的结构与功能稳定，维持细胞的剂量补偿平衡。

这项研究首次揭示了sirtuins家族与性染色体、剂量补偿机制之间的关键互作，清晰解释了SIRT7生物学功能存在性别偏向的核心原因。过去，学界虽已知sirtuins家族影响衰老与疾病，却始终无法厘清其作用的性别差异，而该研究以X染色体为突破口，补上了这一关键空白。

SIRT7如同雌性X染色体的“专职安保”，时刻管控染色质表观修饰、维持染色体结构稳定、防范DNA损伤，一旦这层保护消失，雌性细胞的基因组稳定性会大幅下降，衰老加速、患病风险随之升高。

放眼当下，性别差异化健康管理、性别特异性精准医疗已是生物医药领域的重要发展方向，自身免疫病、老年病、部分肿瘤的性别偏向性诊疗一直缺乏明确的分子靶点。

该研究的成果为此提供了全新思路：SIRT7及其调控通路有望成为开发性别特异性抗衰老药物、自身免疫病与肿瘤靶向疗法的新方向。此外，研究还发现SIRT7在雄性Y染色体上大量富集，其具体功能仍有待挖掘，这也为后续探索男女差异留下了新的研究空间。

总而言之，这项工作不仅解开了sirtuins家族性别功能的谜题，也让我们对男女健康、衰老差异的底层生物学逻辑有了更深刻的认知。

参考资料：

[1]Simonet, N.G., Thackray, J.K., Kesner, B. et al. SIRT7 regulates dosage compensation and safeguards the female X chromosome. Nature (2026).doi：10.1038/s41586-026-10645-x

来源：生物谷

编辑：木白