口服入脑新药！中国药大为阿尔茨海默病带来新希望

*仅供医学专业人士阅读参考

近年来，越来越多的研究证据揭示，大脑代谢紊乱可能是阿尔茨海默病（AD）重要的驱动因素之一，例如葡萄糖代谢障碍在AD患者的脑组织中普遍存在，并与认知功能下降呈正相关；以及轻度认知障碍（MCI）患者中可检测到脑葡萄糖代谢下降20-25%。因此，葡萄糖代谢紊乱可能触发或加剧AD，使得从大脑能量代谢异常的角度开发AD疗法成为一种新的策略。

新型抗糖尿病药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）被发现能够改善患者的记忆和认知功能。然而，不久前刚刚公布的临床试验结果显示，口服司美格鲁肽未能减缓AD进展，这可能部分与经脂肪酸修饰的GLP-1RA无法有效穿越血脑屏障有关。

在今天的《细胞·代谢》杂志上，中国药科大学的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们开发的具有血脑屏障穿透性的口服GLP-1RA——OHP2，成功改善了AD小鼠的认知和突触可塑性，减少了β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau磷酸化。

机制上，OHP2激活星形胶质细胞上的GLP-1R，促进有氧糖酵解，释放乳酸，由神经元吸收，从而直接由星形胶质细胞向神经元提供能量，推动大脑代谢重塑。此外，乳酸还能诱导神经元的组蛋白H3K9乳酸化（H3K9la），这一修饰增强了神经元向星形胶质细胞的脂质转运，由此建立起了紧密的星形胶质细胞-神经元的双向代谢耦合。

为了评估OHP2治疗AD的潜力，研究人员使用6月龄的APP/PS1小鼠，分别给予OHP2、司美格鲁肽或磷酸缓冲液（PBS）治疗2个月。OHP2显著减少了整个大脑，尤其是海马中Aβ斑块的数量和大小，并降低了可溶性及不可溶性Aβ1-42/40的水平；而司美格鲁肽仅降低了斑块密度。

此外，OHP2还抑制了海马、皮层及全脑多个部位的tau磷酸化，神经炎症也减轻。更加值得注意的是，OHP2组小鼠的树突棘数量增加，尤其以成熟型为主。相应的，OHP2组小鼠的认知行为测试表现也提升。

研究人员认为，OHP2和司美格鲁肽的疗效差异可能归因于两者在脑内摄取能力上的差异。他们在AD小鼠中观察到OHP2的高血脑屏障穿透性，由网格蛋白和小窝蛋白介导进入脑内皮细胞，规避溶酶体降解，并通过早期内体/回收内体途径转运出细胞。

当敲除小鼠的外周GLP-1R时，OHP2的疗效部分减弱，而敲除脑内GLP-1R时，疗效会显著减弱。相比之下，敲除外周GLP-1R会显著减弱司美格鲁肽的疗效，但脑内敲除则不会。

在AD小鼠和患者的额叶皮层中均检测到GLP-1R表达水平显著升高。共染色实验显示GLP-1R主要定位于海马的星形胶质细胞和少数神经元表面，并且与阴性对照小鼠相比，AD小鼠的星形胶质细胞与GLP-1R的共定位显著增强，而小胶质细胞和神经元则没有差异。对人类数据库的分析也得到了一样的结果。

基于此，研究人员进行了下一步探索。他们在AD小鼠和体外星形胶质细胞实验中均发现，OHP2处理显著增强了有氧糖酵解，乳酸水平随之提高，这些乳酸主要由神经元吸收。ATP检测结果显示，OHP2处理提升了ATP水平并改善AD神经元的代谢功能障碍。添加外源性L-乳酸成功模拟了OHP2处理的效果。

对AD小鼠和OHP2治疗后的全脑组织转录组的比较显示，排名前15的基因富集通路均与组蛋白翻译后修饰相关。因此，研究人员进一步评估了核内翻译后修饰活性。他们发现，在AD模型中，OHP2显著提升了神经元组蛋白H3K9la水平，抑制乳酸转运或乳酸生成会削弱这一修饰。

H3K9la作为一种表观遗传修饰，能调控神经元基因表达，尤其与代谢和脂质转运相关。循着这一线索，研究人员通过实验揭示了星形胶质细胞与神经元之间的双向代谢耦合链条，即星形胶质细胞提供乳酸，神经元吸收乳酸并诱导组蛋白H3K9la，增强脂质转运，星形胶质细胞接收神经元来源的脂质颗粒，进一步代谢利用。

星形胶质细胞的乳酸产生是OHP2发挥作用的必需环节，特异性敲除乳酸产生关键酶乳酸脱氢酶A（LDHA）时，OHP2就无法提升乳酸水平和诱导神经元组蛋白H3K9la，认知改善和病理缓解效果也随之消失。

综上所述，具有强血脑屏障穿透能力的OHP2可以通过独特的星形胶质细胞-神经元糖脂代谢循环，改善AD相关病理和认知表现。因此，OHP2可能代表了一类新的星形胶质细胞靶向、可穿透中枢神经系统的GLP-1RA，为应对AD代谢失衡提供了新的治疗策略。

参考文献：

[1] Yixuan Du, Chujun Sun, Lingxi Wu, et al. Oral GLP-1 receptor agonist promotes astrocyte-neuron lactate and lipid transfer with neuroprotective effects. Cell Metabolism, 2026. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.05.014

本文作者丨应雨妍