Genome Med丨王树森/李贵波/詹启敏/张维敏团队合作揭示三阴性乳腺癌空间遗传演化与表型可塑性新机制

三阴性乳腺癌（ triple-negative breast cancer ， TNBC ）是乳腺癌中侵袭性较强、复发风险较高、治疗选择相对有限的分子亚型。由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和 HER2 表达， TNBC 患者通常难以从传统内分泌治疗或 HER2 靶 向治疗 中获益。近年来，多组学和单细胞技术的发展使人们逐渐认识到， TNBC 并不是一种均 一 疾病，其内部存在明显的遗传异质性、转录状态差异和肿瘤微环境变化。 然而，肿瘤细胞在真实组织空间中如何演化，不同遗传克隆如何影响转录表型，以及这些表型在转移过程中是否得以保留，仍有待进一步阐明。

近日，中山大学肿瘤防治中心 王树森 / 洪若熙 团队、华大研究院 李贵 波 团队 、北京大学肿瘤医院詹启敏/张维敏团队等合作，在Genome Medicine在线发表题为Geospatial genetic evolution and phenotypic plasticity in triple-negativebreast cancer的研究论文。 该研究建立了一种病理引导的空间基因组与 转录组并行 测序流程 pGeo -G&T- seq ，系统解析了三阴性乳腺癌原发灶及匹配淋巴结转移灶中的空间遗传演化、转录表型可塑性，以及基因型与表型之间的关联，为理解 TNBC 进展和转移提供了新的空间多组学视角。

研究中，团队将病理学评估、激光捕获显微切割与同一空间区域的 DNA/RNA 并行测序相结合，使每一个空间定位明确的肿瘤 细胞簇都能够 同时获得基因组变异、拷贝数变化、转录表达状态和组织空间位置信息。研究人员对未经治疗乳腺癌 患者的原发肿瘤、腋窝淋巴结转移灶及远端淋巴结转移 灶进行 分析，获得了数百个空间肿瘤细胞簇的全外显子组、全基因组和全 转录组 数据，并结合 METABRIC 、 iSPY-2 、 BrighTNess 、 SCAN-B 、单细胞免疫治疗队列及空间 转录组 数据进行了验证。

图 1 研究设计

研究发现， TNBC 在基因组和 转录组 层面均具有显著的空间异质性。不同肿瘤细胞簇在驱动事件、肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原负荷以及基因组不稳定性等方面存在明显差异。多数驱动变异只出现在部分空间区域，而 TP53 突变、 MYC 扩增等典型事件则分布更广。 空间定位结果进一步显示，部分驱动事件呈现出区域连续性和空间镶嵌分布，提示 TNBC 中存在局部克隆扩增和遗传马赛克现象。

在 转录组 层面，研究人员识别出免疫调节型 （ IM ） 、腔面雄激素受体型 （ LAR ） 、 免疫调节 / 间质样型 （ IM/MES ） 以及氧化磷酸化相关型 （ OXPHOS ） 等多种肿瘤细胞状态。其中，氧化磷酸化相关状态 （ OXPHOS-associated state ） 是传统 TNBC 分型中较少被关注的一类状态。该状态以能量代谢和氧化磷酸化通路活跃为主要特征，并呈现免疫 “ 冷 ” 微环境特征。外部队列验证显示， OXPHO S 相关状态与较差预后相关；在单细胞免疫治疗队列中， OXPHOS 相关肿瘤细胞更容易富集于 T 细胞克隆扩增有限或治疗反应较差的患者中，提示这一具有临床意义的细胞状态可能影响免疫治疗效果。

研究团队还重建了 TNBC 从原发灶到淋巴结转移灶的空间演化轨迹。结果显示，多数淋巴结转移 灶并非 由单一克隆播散形成，而是呈现多克隆播散特征。部分较晚出现的遗传克隆会在转移灶中进一步扩增，而较早播散的克隆则可能处于相对静息状态。研究还发现，一些在转移灶中富集的突变具有明显个体特异性，并可能通过影响氧化磷酸化、 DNA 修复以 及 PI3K/AKT/ mTOR 等通路促进肿瘤进展。

值得关注的是，该研究不仅揭示了 TNBC 的遗传演化特征，还进一步分析了遗传谱系与转录表型之间的关系。结果表明，在部分患者中，基因表达模式能够反映肿瘤的遗传演化历史，说明遗传改变可能在一定程度上塑造较为稳定的转录程序；而在另一些患者中，基因型与表型之间的对应关系并不明显，提示表型可塑性可能在肿瘤进展中发挥更重要的作用。进一步分析发现，在淋巴结转移过程中，转移克隆在定植早期可保留与原发灶遗传来源相似的核心通路，随后在转移灶扩增过程中逐渐发生表型分化。

综上 ，该研究表明，三阴性乳腺癌的空间异质性和转移进展是遗传演化、表型保持与表型可塑性共同作用的结果。 pGeo -G&T- seq 为在完整组织结构中解析肿瘤基因型 — 表型关系提供了新的技术框架；同时， OXPHOS 相关肿瘤细胞状态的发现，也为 TNBC 患者分层、免疫治疗反应预测及潜在治疗靶点探索提供了新的线索。

中山大学肿瘤防治中心 洪若熙主任医生 、华大研究院吴 频博士 、中山大学肿瘤防治中心 研究生裘雨悦 、华大研究院董 诗忱 、黄钰涵 和 中山大学肿瘤防治中心 李家平博士（已毕业） 为论文共同第一作者；中山大学肿瘤防治中心王树森教授 、 华大研究院李贵 波 研究员 、 北京大学肿瘤医院詹启敏院士 和张维敏副研究员 为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13073-026-01684-0

制版人：十一

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