上海
肌层浸润膀胱癌 ( MIBC) 是膀胱癌中易发生转移和预后较 差 的膀胱癌类型 。 目前，针对 MIBC 的治疗仍以新辅助化疗联合根治性膀胱切除术为主。 尽管 该治疗模式可使部分患者获益，但根治性膀胱切除会导致患者永久丧失膀胱功能， 严重影响其生活质量 。 同时， 由于 MIBC 具有较强的肿瘤异质性，部分患者术后仍发生远 位 转移。 因此 ，亟需从分子层面识别更具侵袭和转移潜能的患者亚群 。 既往分子分型研究显示，以 KRT5/6 、 KRT14 等基底标志物高表达及上皮间质转化（ EMT ）程序增强为主要特征的基底型 肌层浸润性膀胱癌 （ BMIBC ），通常表现出更强的侵袭性和最 差的临床结局，是 MIBC 中值得重点关注的高危分子亚型。然而， BMIBC 高侵袭、高转移表型形成的分子基础仍未完全阐明，限制 了 针对这一亚型 的 精准干预策略 的研发 。
近日，瓯江实验室、温州医科 大学双聘教授黄传书团队， 联合温州医科大学 副校长沈贤、 温州医科大学第一附属医院泌尿外科 主任陈伟、肿瘤 放 化疗 科 主任陈锦飞，以及河北医科大学 副校长王贵英团队，在国际期刊Advanced Science上 在线发表题为KRT14 Drives Basal Muscle-Invasive Bladder Cancer Progression and Lung Metastasis by Directly Binding to and Stabilizing IGF2BP1的研究论文。该研究系统揭示了BMIBC进展和转移的分子机制，并发现KRT14在BMIBC恶性进展过程中发挥着至关重要的作用。
研究团队首先对患者来源的膀胱癌组织进行了单细胞 RNA 测序分析。结果显示， KRT14 主要分布在具有 EMT 和肿瘤干细胞特征的肿瘤上皮细胞亚群中。进一步结合人膀胱癌样本和 BBN 诱导小鼠 BMIBC 的跨物种分析发现 ， KRT14 在肿瘤上皮中 高 表达，并在 BMIBC 发生发展过程中逐步增加， 表明 其可能参与高侵袭性肿瘤细胞状态的形成。
在临床相关性方面，研究团队通过临床样本 和 公共数据库分析 发现， KRT14 高表达 与膀胱癌患者较差预后相关。随后，研究团队构建了 BBN 诱导的 Krt14 条件性敲除小鼠模型。结果显示 Krt14 缺失后 可 抑制 BMIBC 的 进展，同时 显 著 减少 Krt14 ⁺ Igf2bp1 ⁺ 基底样细胞和 EMT 样细胞 ， 明 确了 KRT14 在维持 BMIBC 侵袭性细胞状态中具有重要作用。
进一步机制研究发现， KRT14 可通过其特定氨基酸残基 D226/E227 ，与 RNA 结合蛋白 IGF2BP1 的 KH2 结构 域关键 位点 K294/E295 发生直接互作。该 相互作用 促进 了 IGF2BP1 胞质定位及其自身 mRNA 稳定 性 ，并 重 塑 IGF2BP1 相关促侵袭 基因表达程序， 从而 形成促进肿瘤侵袭和转移的正反馈调控环路。
该研究揭示了 KRT14–IGF2BP1 轴在 BMIBC 进展中的 关键 作用， 为理解基底型膀胱癌高侵袭、高转移生物学行为提供了新的机制依据，也为后续开发针对 BMIBC 的精准干预策略提供了潜在靶点。
瓯江实验室 博士后黄施瑞、温州医科大学 2025 届硕士研究生周之寒、温州医科大学附属第二医院检验科副主任谢奇朋、温州医科大学 2025 届硕士研究生王峥为该论文共同第一作者。瓯江实验室、温州医科 大学双聘教授 黄传书， 温州医科大学副校长沈贤， 温州医科大学第一附属医院泌尿外科 主任 陈伟 ，河北医科大学 副校长 王贵英，温州医科大学第一附属医院 肿瘤 放 化疗 科 主任 陈锦飞为该论文共同通讯作者 。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.75900
制版人：十一
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