诺华「AOC药物」更新进展

近日，诺华公布新型抗体寡核苷酸偶联物（AOC）delpacibart braxlosiran（del-brax）的I/II期FORTITUDE研究阳性结果，其生物标志物队列顺利达成主要终点与关键次要终点。

作为全球首款在临床中证实具备疾病修饰潜力的面肩肱型肌营养不良症（FSHD）在研药物，del-brax的临床突破改写了FSHD长期无病因治疗、仅能对症干预的窘迫格局。依托独创AOC技术平台，该药物破解了肌肉组织小核酸递送难题，为罕见神经肌肉疾病的病因根治提供全新技术范式，也让诺华在高端RNA精准治疗赛道完成关键卡位。

01 del-brax如何改写FSHD治疗逻辑？

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是临床最常见的罕见进行性神经肌肉疾病之一，区别于多数肌肉病的隐性遗传机制，FSHD的核心致病根源为DUX4基因的异常持续表达。正常生理状态下，DUX4基因仅在胚胎发育阶段短暂激活，人体成熟后会完全沉默；而FSHD患者因基因片段缺失与表观遗传异常，导致骨骼肌细胞中DUX4基因异常激活、持续转录表达。该基因的异常产物具备强烈细胞毒性，会持续损伤骨骼肌细胞，诱发肌肉炎症、萎缩、坏死，最终导致患者进行性肌无力、肩面肌群萎缩、肢体活动障碍，伴随长期疼痛与疲劳，多数患者在青少年或成年早期发病，病情不可逆进展，严重者最终丧失行动能力。

长期以来，全球FSHD临床治疗始终处于“对症不治本”的困境，现有药物与康复手段仅能缓解炎症、改善肌肉酸痛、延缓病情进展，无法从根源阻断DUX4基因表达，无法逆转肌肉损伤进程，疾病根治领域长期处于空白。而del-brax的问世，重构了FSHD的治疗底层逻辑，实现从“症状缓解”到“病因修饰”的跨越，其核心依托诺华独创的AOC（抗体寡核苷酸偶联物）技术平台，完美解决了小核酸药物肌肉靶向递送的行业难题。

del-brax里程碑进展

图片来源：药智数据-全球药物分析系统

AOC技术融合了单克隆抗体的靶向特异性与寡核苷酸的基因调控精准性，形成差异化双重优势。药物一端搭载靶向肌肉细胞的特异性单抗，可精准识别骨骼肌细胞表面抗原，实现组织定向富集，规避传统siRNA药物全身递送、脱靶率高、难以穿透肌肉组织的短板；另一端偶联靶向DUX4基因的siRNA片段，在精准递送至肌肉细胞后，高效沉默异常激活的DUX4基因，从源头阻断毒性蛋白合成，遏制肌肉持续性损伤，实现真正的病因治疗。这种“靶向递送+基因沉默”的组合模式，让此前难以成药的肌肉组织致病靶点实现精准干预。

本次FORTITUDE研究的生物标志物数据，为del-brax的“靶点抑制+肌肉保护”双重价值提供了硬核临床证据。

此次公布的队列C共入组51例16-70岁FSHD患者，采用12个月随机、双盲、安慰剂对照设计，统一给药方案为2 mg/kg、每6周一次。研究核心终点选取KHDC1L（cDUX）血浆浓度，该标志物是DUX4基因激活的特异性下游产物，可直观反映致病基因的表达活性；关键次要终点为肌酸激酶（CK）水平变化，直接对应肌肉细胞损伤程度。最终数据显示，del-brax组可显著下调KHDC1L水平，证明药物在人体内实现了高效靶点结合与致病基因沉默；同时大幅降低肌酸激酶水平，直接验证了药物的肌肉保护、损伤抑制效果，双重生物标志物同步改善，形成了从机制起效到临床获益的完整证据链。

相较于既往所有FSHD治疗手段，del-brax的核心突破在于真正实现疾病修饰。传统干预方式仅作用于疾病下游炎症与症状，无法阻断核心病理进程；而del-brax直接靶向病因基因，精准抑制病灶源头，是目前全球唯一经临床验证具备病因治疗潜力的FSHD药物，终结了该疾病无疾病修饰疗法的历史，为罕见神经肌肉病的根治打开全新突破口。

02 诺华的神经科学野心

Del-brax的快速临床突破，是诺华精准并购、快速转化、高效落地管线战略的典型标杆。该药物原本为Avidity Biosciences的核心AOC平台资产，专注于罕见肌肉疾病的基因靶向治疗。2026年2月，诺华完成对Avidity Biosciences的全额收购，将del-brax完整纳入自身神经科学创新管线，依托自身全球化临床开发能力、监管申报经验与商业化体系，加速推进项目临床转化，实现了外部优质技术资产向企业核心管线的快速迭代升级。此次并购并非简单的资产扩容，而是诺华补齐RNA精准治疗、罕见神经肌肉病赛道短板的战略布局。

本次取得阳性结果的FORTITUDE I/II期研究（NCT05747924），试验设计严谨、循证等级极高，为药物后续注册上市筑牢基础。作为多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究整体入组90例FSHD患者，本次解锁的生物标志物队列C是核心验证队列，通过12个月长期对照观察，有效排除安慰剂效应与个体差异，精准验证药物的长效作用。数据结果证实，del-brax的靶点抑制效果稳定，肌肉保护作用持续显现，且整体安全性、耐受性与前期试验保持一致，无新增未知安全风险，给药方案安全可行，为后续III期研究的方案确定提供了关键依据。

目前诺华已全速推进后续商业化关键步骤，一方面计划基于本次I/II期阳性数据，与全球药监机构开展深度沟通，加速打通上市申报路径；另一方面，核心III期FORTITUDE-3研究（NCT07038200）已顺利启动受试者招募，将采用2 mg/kg、每6周一次的最优给药方案，计划入组200例FSHD患者，通过更大样本量、多中心对照研究，进一步验证药物的长期临床疗效与安全性，支撑全球上市注册。从早期技术收购、I/II期机制验证，到III期大规模临床冲刺，诺华仅用不足半年时间完成全链条推进，彰显了其在神经科学领域的研发执行力与战略前瞻性。

监管资质的加持进一步加速了药物商业化进程。目前del-brax已斩获美国FDA孤儿药资格、快速通道资格，以及欧洲EMA孤儿药资格。多重政策红利下，药物可享受临床试验费用减免、上市优先审评、市场独占期、审批流程简化等多重优势，大幅缩短罕见病药物的上市周期与商业化落地时间。诺华通过“技术并购+临床提速+政策借力”的三维策略，快速抢占FSHD全球治疗市场，持续夯实自身在罕见神经疾病领域的龙头地位。

03 AOC平台能否成为RNA疗法的下一极？

近年来RNA疗法持续迭代，但始终面临组织靶向性差、脱靶毒性高、肌肉递送困难等技术瓶颈，多数药物仅能作用于肝脏、血液等易靶向组织。而AOC抗体寡核苷酸偶联技术的问世，完美弥补了现有RNA疗法的短板，成为下一代精准RNA治疗的核心技术方向。

相较于传统RNA技术，AOC平台具备三大核心差异化优势。其一，靶向精准度大幅提升，依托单抗的组织特异性识别能力，可实现肌肉等特定组织的精准富集，解决全身递送的脱靶问题，降低毒副作用；其二，成药场景大幅拓宽，突破传统RNA疗法仅局限于肝靶向的桎梏，成功攻克骨骼肌递送难题，打开肌肉疾病的广阔市场；其三，给药便捷性与长效性更优，本次del-brax每6周一次的给药周期，显著优于多数传统RNA药物的高频给药方案，大幅提升患者长期治疗依从性。

长期以来，FSHD等罕见神经肌肉病药物研发难度极大，行业始终难以突破，核心存在三重壁垒：一是致病靶点多为肌肉组织内难成药靶点，传统递送技术无法有效触达；二是疾病动物模型构建难度高，药效验证体系不完善；三是疾病进展缓慢，临床终点设计复杂，长期疗效难以量化评估。del-brax的临床成功，首次证明AOC技术可有效破解肌肉组织靶点递送难题，建立了“生物标志物量化评估+长期肌肉保护”的临床评价体系，为整个神经肌肉病赛道提供了全新研发范式。

该技术的突破具备极强的行业延展性，可快速复制至多款同类罕见病。除FSHD外，强直性肌营养不良、杜氏肌营养不良（DMD）等罕见神经肌肉病，均存在明确的致病基因与肌肉损伤病理特征，且长期缺乏病因治疗方案。依托AOC的精准递送与基因沉默能力，可针对性阻断各类肌肉病的核心致病通路，有望摆脱罕见肌肉病的治疗困境，重构全球罕见病治疗格局。

从行业竞争维度来看，AOC技术虽前景广阔，但仍存在较高的技术与产业壁垒。技术层面，抗体与寡核苷酸的精准偶联、稳定性调控、药效协同是核心难点，技术壁垒极高，短期难以快速复刻；生产层面，双组分偶联结构的合成工艺复杂、质控标准严苛，规模化生产难度远高于传统小分子与单一RNA药物。

目前全球AOC技术赛道参与者较少，诺华凭借先发优势与平台技术壁垒，已建立显著的行业领先地位。未来随着技术持续成熟，AOC有望比肩mRNA、siRNA、ASO，成为RNA疗法的第四大核心技术赛道，推动精准基因治疗进入全新阶段。

04 结语

诺华del-brax的临床成功，不仅是FSHD治疗领域的历史性突破，更是全球RNA疗法技术迭代的重要里程碑。AOC技术以“抗体靶向+核酸沉默”的创新组合，破解了长期困扰行业的肌肉递送难题，实现了罕见肌肉病从对症治疗到病因修饰的范式升级。依托精准并购、高效转化、持续迭代的管线战略，诺华进一步巩固了其神经科学领域的创新壁垒。未来，随着AOC平台技术的持续拓展与III期临床的顺利推进，这类新型疗法将走出FSHD单一适应症，在更多罕见神经肌肉病中落地开花，成为全球生物医药创新的核心新势力。

参考来源：诺华官网；药智数据-全球药物分析系统

图片来源：摄图网

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