多特异性T细胞衔接器：癌症药物开发的新前沿

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引言

自2014年安进公司的博纳吐单抗（Blincyto）获得美国FDA批准以来，T细胞衔接器（TCE）已成为癌症免疫治疗的重要平台。T细胞衔接器是一种工程化抗体，通常以一条臂结合癌症相关抗原，另一条臂结合免疫细胞（通常是T细胞上的CD3受体）。目前已有九款经FDA批准的双特异性T细胞衔接器，主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗。

随着技术发展，多特异性T细胞衔接分子——特别是三特异性和四特异性抗体——正在成为下一代免疫疗法的核心。这类新型生物制品通过同时靶向多个肿瘤抗原或整合多种免疫调节信号，旨在解决肿瘤异质性、抗原逃逸和T细胞功能耗竭等关键挑战，有望带来更深、更广、更持久的治疗应答。

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一、多特异性T细胞衔接分子的设计原理

应对肿瘤异质性与抗原逃逸

新一代T细胞衔接分子的核心目标之一是解决肿瘤异质性问题。通过设计能够同时发现并杀死表达两种不同癌症相关抗原的细胞，这类生物制品可以实现更广泛肿瘤群体覆盖。此外，通过迫使癌细胞绕过两个结合臂来逃逸免疫攻击，三特异性药物有望延缓耐药性的出现。那些能够同时结合两种抗原的癌细胞，将尤其容易受到这类药物的攻击。

这种策略特别适用于血液系统恶性肿瘤。例如，强生公司的BCMA×CD3双特异性T细胞衔接分子teclistamab和GPRC5D×CD3靶向的talquetamab，通过清除恶性浆细胞治疗多发性骨髓瘤，但并非所有患者都有效。即使有反应的患者，癌细胞也可能通过获得性突变或改变BCMA和GPRC5D的表达来产生耐药性。

如果能够同时结合这两种肿瘤抗原和CD3，有望带来更广泛、更持久的应答。强生公司在同时开发了teclistamab和talquetamab后，拥有大量的BCMA、GPRC5D和CD3结合抗体来检验这一假设。经过对分子架构和亲和力的大量调整后，他们得到了一个满意的候选分子——ramantamig。

ramantamig的活性基本上由其BCMA结合臂锚定，可以杀死仅携带该抗原的细胞，但GPRC5D结合臂使其能够杀死仅表达GPRC5D的细胞。当细胞同时携带BCMA和GPRC5D时，该分子是一种更有效的癌症杀手。它在所有不同排列组合中都拥有亚纳摩尔的杀伤力。强生公司报告称，ramantamig在I期试验中显示出令人鼓舞的疗效和安全性。目前，该药物的一项III期试验正在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中进行。

降低靶向脱组织毒性

三特异性设计带来的另一项重要优势是可能降低毒性。talquetamab对GPRC5D具有非常强的结合亲和力，但这会带来更高的靶向但脱组织毒性效应。Ramantamig对GPRC5D的亲和力较低，但由于其具有更高的总亲合力——即对其所有蛋白质伙伴的累积结合强度——因此仍能达到预期效果。这种机制使得开发药物时可以采用更宽松的治疗窗，并可能减少患者的不良事件。

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二、几何结构与亲和力优化的关键作用

分子几何结构的决定性影响

多特异性分子的几何结构对其功能具有决定性影响。艾伯维公司开发的ABBV-2001是一种BCMA×CD38×CD3三特异性药物。艾伯维过去曾尝试开发CD38×CD3 T细胞衔接分子以与强生公司的daratumumab竞争，但这些分子往往引发T细胞自相残杀——即靶向性清除了表达CD38的T细胞。对于ABBV-2001这样的三特异性分子，CD38结合臂可以放置在距离CD3结合臂较远的位置，这似乎减少了与T细胞上CD38的意外结合。另外，还可以设置对CD38具有较低的亲和力，但对BCMA和CD38具有更高的总亲合力，从而驱使其优先结合同时表达两种蛋白质的细胞。该分子似乎不会引起自相残杀。

ABBV-2001还结合了与daratumumab不同的CD38表位。I期试验正在多发性骨髓瘤患者中进行。同时，艾伯维也在探索该三特异性分子是否也能用于重置免疫系统以治疗自身免疫性疾病。

双表位设计应对低表达靶点

艾伯维公司的另一种候选药物alveltamig是一种DLL3×DLLL3×CD3三特异性T细胞衔接分子。其两个DLL3结合臂各自结合该蛋白质上的不同表位，这增加了该生物制剂针对DLL3表达水平较低的癌细胞的活性。该分子的CD3结合臂也经过了仔细考量。通过下调分子对T细胞靶点的亲和力，希望降低细胞碎因子释放综合征（CRS）的风险，这是T细胞衔接器的常见副作用。

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三、共刺激信号的整合

T细胞需要多个信号才能被完全激活。CD3结合臂可以提供第一次刺激，但通过共刺激受体（如CD28）提供的第二次信号可能能够提高T细胞的存活、增殖和效应功能。

ModeX公司正在开发四特异性T细胞衔接分子，其cMET×TROP2×CD3×CD28结合的MDX2001用于实体瘤，CD19×CD20×CD3×CD28结合的MDX2003用于血液癌症。这些分子结合癌细胞上的两个靶点和T细胞上的两个靶点。在T细胞一侧，双靶点方法旨在增强T细胞应答。

首个进入临床的三特异性T细胞衔接分子——赛诺菲的CD38×CD3×CD28靶向的SAR442257——同样旨在驱动T细胞扩增。在47例患者的I期试验中，2例多发骨髓瘤患者获得了完全应答或更好的效果，1例NHL患者获得了部分应答。然而，也存在安全性担忧，包括病毒再激活和反复发作的细胞因子释放综合征。赛诺菲随后停止了该候选药物的开发。

其他药物开发商也在试验结合多个T细胞靶点的多特异性T细胞衔接分子。罗氏公司的clesitamig结合癌细胞上的DLL3以及T细胞上的CD3和4-1BB，旨在促进癌症杀伤T细胞的增殖和存活。阿斯利康有一对名为AZD9793和AZD5492的候选药物，它们通过同时结合TCR和CD8来选择性地结合CD8⁺T细胞。EvolveImmune已将其Evolve104（一种ULBP2/5/6×CD3×CD2结合器）推进到实体瘤的临床阶段。

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四、实体瘤的挑战与进展

药物开发者更期望多特异性T细胞衔接分子能在实体瘤中发挥作用。对实体瘤而言，合适的癌症相关抗原更难找到，因为它们需要在肿瘤上选择性表达，而在正常组织中表达有限。其中一个例外是DLL3，它在成年人中主要在恶性组织上表达。安进公司于2024年首次获批其DLL3×CD3 T细胞衔接分子tarlatamab，用于治疗小细胞肺癌。

安进公司此前正在推进一种靶向两种共表达的实体瘤靶点的三特异性药物——即P-钙黏蛋白×间皮素×CD3靶向的AMG 305。安进公司希望通过精确调谐分子的亲合力，实现一种“门控”效应——优先杀死同时表达两种抗原的肿瘤细胞，同时保留仅表达一种抗原的细胞。不过，安进公司最近出于未披露的原因停止了该候选药物的开发。

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结语

多特异性T细胞衔接器的临床管线正在迅速扩展。整体来看，这些新一代药物在血液肿瘤领域已取得显著进展，尤其是在多发性骨髓瘤领域，多个三特异性药物已进入临床试验。在实体肿瘤领域，虽然面临的挑战更多，但随着对靶点和分子设计的深入理解，正在逐步取得突破。以下是目前处于开发阶段的多特异性T细胞接合器的进展情况和分子结构。

参考文献：

Multispecific T-cell engagers attract cancer drug developers. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jun 18