Science封面重磅！华大智造平台又双叒叕发力

来源：市场资讯

（来源：华大智造MGI）

提到大脑，大家总会惊叹于它的精密复杂。但你知道吗，大自然为了设计出这套顶级图纸，早在5亿年前就开始打草稿了。为了找到这份古老的“草稿”，科学家将目光投向了比昔日霸主恐龙还早出现的活化石——七鳃鳗。

北京时间6月19日，中国科学院昆明动物研究所联合华大生命科学研究院、辽宁师范大学，成功构建了首个无颌类脊椎动物全脑时空3D图谱，并通过跨物种比较研究，首次揭示了脊椎动物神经元在演化中"兼职"与"专职"两种不同的模式，还为脊椎动物小脑结构的早期起源提供了新的证据。相关研究成果以封面文章的形式发表于国际顶级学术期刊《科学》（Science）。

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为什么是七鳃鳗？

七鳃鳗这个物种听上去有些陌生，到底是什么来头？这么说吧，大家熟悉的地球昔日霸主恐龙，大约是在2.45亿年前登场。而远在恐龙连个影子都没有的4.5亿年前，七鳃鳗就已经和人类的直系祖先分道扬镳：一支演化出了能张合的下巴（“有颌类”），开启了高效撕咬捕食的开挂之路；另一支则保留了没长下巴的原始身体结构（“无颌类”）。

七鳃鳗就是现存无颌类动物的代表，它的核心形态特征在长达3.6亿年的化石记录中几乎没有改变过，堪称演化“活化石”，是追溯脊椎动物祖先状态的绝佳样本。而这次，科学家希望通过它的大脑，还原5亿年前脊椎动物脑的“祖先蓝图”。这，也是演化生物学界长期悬而未决的核心谜题。

过往的研究始终存在局限，传统解剖能看清细胞形态，却无法解析分子功能；单细胞测序能识别细胞类型，又会丢失空间位置信息。更关键的是，缺乏跨物种的比较，难以区分物种共有的祖先特征与独立演化的新性状。

这一次，科研团队带着最新的技术，来打破这个历史僵局。

百亿像素生命照相机

看清46万个细胞的秘密

研究团队将华大智造自主研发的、被誉为“百亿像素生命照相机”的时空组学技术Stereo-seq与单细胞建库平台C4相结合，给七鳃鳗的大脑拍了套连续40张切面的“3D高清写真”，还精准抓取了全脑14个主要脑区、46万多个细胞的空间转录组数据，成功解析出209种细胞类型和状态。最终，研究团队成功构建了首个无颌类脊椎动物全脑时空3D图谱，并建立了七鳃鳗脑高保真、区域特异性的转录图谱。

目前，该可视化脑图谱数据已经上线CNSA数据库，供全球科研人员使用。

脊椎动物脑跨越五亿年

演化的“变”与“不变”

研究团队系统比较了七鳃鳗与小鼠的全脑时空图谱数据，发现脊椎动物脑的主体框架和主要区域，在过去5亿年演化过程中几乎没怎么改变。例如，七鳃鳗嗅球与小鼠嗅球同样具备典型的分层结构；七鳃鳗菱脑保留了与有颌类一致的HOX分节框架，并在该区域内鉴定出与哺乳动物蓝斑高度同源的细胞群。这些经历五亿年不变的保守特征可能支撑了脊椎动物最基本的神经环路与行为功能。

在广泛保守的背景下，生命演化也充满了个性化的创新。研究团队发现，虽然七鳃鳗端脑的多数神经元类型与小鼠皮层细胞同源，但其空间组织模式却大不相同。此外，研究团队还在七鳃鳗中识别出多个有颌类所没有的特殊细胞类型，包括中脑视觉处理中心的中脑神经元，以及后脑网状结构中的巨大穆勒细胞。这些大型细胞因体积异常巨大、丰度极低，在以往的单细胞研究中常常被遗漏。而这些都是不同脊椎动物类群为适应特殊环境而演化出的谱系专属的特征。

脊椎动物的神经元演化史：

从"兼职"到"专职"

我们通常认为，大脑里的神经元有的负责传递兴奋信号，有的负责抑制信号。但研究团队通过将七鳃鳗、斑马鱼数据与已发表的猕猴、小鼠、斑胸草雀、鸽子、龟、蜥蜴等代表性羊膜动物数据进行比较分析，发现在七鳃鳗、斑马鱼等低等脊椎动物的脑中，大量存在同时表达兴奋性标记基因和抑制性标记基因的"混合"神经元，研究团队将其命名为AEN神经元，可以形象地理解为兼具双重分子特征的“兼职神经元”。

就像早期团队里一人身兼数职，这类神经元同时承担两种功能。而随着脊椎动物向羊膜类（爬行类、鸟类、哺乳类）演化，“兼职神经元” 越来越少，到哺乳动物中几乎消失，取而代之的是功能高度特化的 “专职神经元”：兴奋性与抑制性神经元谱系完全分开，分工明确、调控更精准。

争议落定：七鳃鳗有“原始小脑雏形”

小脑是负责运动协调、认知调控的关键结构，现存有颌类都拥有分层清晰的成熟小脑。但七鳃鳗这样的无颌类到底有没有小脑？这个问题在比较神经解剖学界存在长期争议。研究发现，七鳃鳗不是没有小脑，而是拥有一个原始版的小脑雏形。

虽然从外观形态上看，七鳃鳗的小脑区域没有像斑马鱼那样明显的分层组织，但在分子层面上，研究团队找到了与斑马鱼小脑中间神经元高度相似的特异细胞簇。这说明七鳃鳗并非完全缺乏小脑，而是可能已经存在一个弥散分布、以类小脑中间神经元为主导的“原始小脑雏形”。这一雏形小脑结构可能代表脊椎动物祖先的小脑状态，为后续有颌类动物演化出精细化的小脑结构奠定了基础。

该研究表明，早在5亿年前，脊椎动物的共同祖先可能就已经搭好了分区明确的脑组织框架，并备齐了多样化的细胞类型，在随后的漫长岁月里，脑部的演化主要是在这个架构基础上，进行细胞类型、空间组织和功能分工的持续创新。

这项研究不仅重建了脊椎动物脑演化的祖先状态，也为理解复杂脑结构的形成机制提供了一个全新的演化视角，成为全球科学家研究脊椎动物脑演化的重要参考资源，为进一步解析神经系统复杂性起源提供基础数据平台。

中国科学院昆明动物研究所博士研究生吴海旭，杭州华大生命科学研究院、基因组多维解析技术全国重点实验室陈铎元副研究员，辽宁师范大学七鳃鳗研究中心李军副教授，华大生命科学研究院博士研究生周涛，华大生命科学研究院、基因组多维解析技术全国重点实验室庄镇堃副研究员为该文章共同第一作者；中国科学院昆明动物研究所宿兵研究员，华大生命科学研究院、基因组多维解析技术全国重点实验室刘石平研究员，辽宁师范大学七鳃鳗研究中心逄越教授为该文章共同通讯作者。该工作获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、云南省、浙江省、广东省、杭州市等的项目资助。

论文原文：

https://doi.org/10.1126/science.aea2535

CNSA数据库：

https://db.genomics.cn/stomics/lbspa/