浙江
骨质疏松症的发病与成骨细胞内氧化磷酸化功能的异常下调是密切相关的。骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化时，细胞的能量供应模式会从糖酵解切换到氧化磷酸化，后者为骨基质的合成与矿化提供充足的三磷酸腺苷和代谢中间产物。线粒体氧化磷酸化功能的维持是高度依赖于线粒体基因组编码的13个蛋白亚基的正常表达，而这些蛋白的翻译受到线粒体RNA多种表观转录修饰的精密调控。TRMT10C此前仅被报道参与线粒体tRNA前体加工和tRNA/mRNA的m¹A修饰，该蛋白在骨骼系统中的功能一直以来并不清楚。
2026年6月18日，山东大学第二医院冯世庆教授团队联合侯旭奔教授、王军成教授、王文朝教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表论文，该研究报道了tRNA甲基转移酶TRMT10C在骨代谢中的关键调控功能，并通过虚拟筛选获得了靶向该蛋白的小分子激动剂，在动物模型中成功逆转了骨质疏松的表型。
研究团队构建了成骨前体细胞特异性Trmt10c条件性敲除小鼠，这些动物出现了明显的生长迟缓和牙齿发育异常，至12周龄时发生了自发性的长骨骨折和骨量的显著下降。研究团队进行显微CT分析证实敲除小鼠的骨小梁和皮质骨均有严重的丢失，组织学染色揭示了成骨细胞数量的减少与骨髓腔内脂肪细胞的大量堆积，成骨成脂分化已经不平衡。研究团队进一步的动态骨组织形态学测量显示，矿化沉积率和骨形成速率均大幅降低了，这些表型与此前报道的线粒体转录因子A敲除小鼠高度一致。研究团队发现在分子层面，敲除小鼠的成骨前体细胞中线粒体基因组编码的氧化磷酸化亚基在mRNA和蛋白水平上呈现一致性下调，并伴有线粒体转录前体的异常积累，说明TRMT10C对于线粒体基因的正确表达不可或缺。
研究团队进一步联合使用了增强型交联免疫沉淀测序和m¹A-MAP测序技术来解析TRMT10C的调控网络。结果显示，eCLIP数据表明TRMT10C能够广泛结合线粒体tRNA、rRNA和mRNA三类RNA分子，m¹A-MAP分析则发现TRMT10C敲除后线粒体rRNA上多个位点的m¹A修饰水平显著下降，其中ChrM:1882、ChrM:1862和ChrM:1895三个位点的变化尤为突出。研究团队这一发现将线粒体rRNA纳入TRMT10C的催化底物谱，扩充了线粒体RNA表观修饰调控网络的认知。研究团队进一步引入对应人类致病突变的小鼠R176L突变体和甲基转移酶活性关键位点D309N突变体，两种突变均无法完全恢复氧化磷酸化亚基的正常表达，证实了TRMT10C的核糖核酸酶P活性和甲基转移酶活性在调控线粒体翻译中协同发挥作用。
研究团队在靶向TRMT10C的药物发现方面，他们采用多层级结构的虚拟筛选流程，利用PASSer算法预测了TRMT10C的别构调控口袋，对超过一百万个商业化化合物进行高通量虚拟筛选和MM/GBSA结合自由能计算，从候选分子中锁定了30个化合物进行实验验证。研究团队经过两轮功能筛选，化合物TM3被确认为最有效的TRMT10C激动剂。随后的细胞热位移实验和表面等离子共振实验证实TM3与TRMT10C蛋白存在直接结合，解离常数为2.6微摩尔。研究团队的安全性评估显示TM3在每公斤体重100毫克的剂量下未产生急性毒性，对肝肾功能和血液学常规指标均无不良影响。
最后，研究团队在去卵巢手术诱导的雌激素缺乏型骨质疏松小鼠模型中，发现每公斤体重50微克TM3的腹腔注射治疗持续8周后，骨组织中的m¹A修饰水平和氧化磷酸化亚基表达量均显著回升。而显微CT三维重建证实TM3治疗组的骨小梁骨量和骨密度明显增加，组织学染色揭示了成骨细胞数量的上升和骨髓脂肪细胞数目的下降。随后在自然衰老性骨质疏松小鼠模型中，研究团队发现TM3同样展现出了骨保护效果。该研究将TRMT10C确立为骨代谢调控网络中的一个全新节点，并为骨质疏松症的精准药物干预提供了具有明确靶点和作用机制的先导分子。
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