Nature子刊｜埃博拉病毒如何在大脑“潜伏”120天？脑类器官破解长期感染与复发之谜

感染康复后，埃博拉病毒（EBOV）并不会彻底从人体消失，它能悄无声息地在体内潜伏数月甚至数年，尤其偏爱躲在免疫豁免组织这类免疫监视薄弱的区域，人体中枢神经系统（大脑）就是其主要藏身地。这种潜伏状态带来了极大的公共卫生风险：埃博拉幸存者可能突发迟发性炎症、旧病复发，潜伏的病毒还会通过接触、性传播等方式扩散，进而点燃新一轮疫情。

为了弄清埃博拉病毒长期潜伏的底层机制，伯恩哈德・诺赫特热带医学研究所（BNITM）联合西奈山伊坎医学院（ISMMS）等多家机构的科研团队，借助人类脑类器官模型开展了系统性研究，相关成果正式发表在《Nature Microbiology》期刊上。

埃博拉病毒属于丝状病毒，所引发的埃博拉病毒病是一种重症感染性疾病，致死率极高。即便患者熬过疾病急性期实现临床康复，病毒依旧能在体内存活。

此前临床监测已证实，康复者精液中可长期检出具有传染性的埃博拉病毒，而大脑、眼组织等免疫豁免器官更是病毒的重要庇护所。所谓免疫豁免组织，是指免疫系统为保护脆弱的神经、眼部组织，会主动弱化免疫攻击，这也导致免疫系统很难彻底清除入侵的病毒。

病毒在这类组织中长期存活的状态被科研人员划分为两类：一类是非生产性持续感染，仅能检测到病毒遗传物质，不会产生新的传染性病毒颗粒；另一类是生产性持续感染，病毒持续复制并释放成熟的感染性颗粒，这也是引发疾病复发和疫情扩散的核心原因。

长期以来，埃博拉病毒在人体中枢神经系统的潜伏机制始终迷雾重重：病毒究竟是寄生在整块脑组织中，还是仅藏匿于单个细胞？潜伏状态下是否持续产生新病毒？病毒会不会通过基因突变躲避免疫识别？受限于人体脑部研究的伦理与技术壁垒，传统非人灵长类动物模型又存在实验难度大、伦理争议突出等问题，科学界一直缺少理想的研究载体，而人类脑类器官的出现，完美填补了这一研究空白。

本次研究中，科研团队利用人类诱导多能干细胞（hiPSCs）培育出三维脑类器官。这种人工构建的球形结构高度模拟真实人脑，包含神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等多种中枢神经细胞。

为保证实验结果可靠，团队还选用两种不同基因背景的干细胞系分别构建类器官，重复开展感染实验。第一作者莉娜・维德斯皮克（Lina Widerspick）博士解释道，脑类器官可以让我们直观解析埃博拉及其他丝状病毒在人类中枢神经系统中潜伏的完整过程，帮助解读埃博拉幸存者出现致命脑膜脑炎、慢性脑部炎症等后遗症的诱因。

在正式开展三维脑类器官实验前，团队先在小胶质细胞、星形胶质细胞、Vero E6 细胞、Huh7 细胞等二维单层细胞体系中完成了预实验。

结果显示，在不同感染浓度下，埃博拉病毒可在细胞中实现最长 91 天的持续感染，且两种核心神经细胞呈现出截然不同的免疫应答：被感染的小胶质细胞会快速启动强烈的促炎反应与 I 型干扰素抗病毒通路，而星形胶质细胞几乎不会激活干扰素免疫应答，这种细胞特异性的免疫差异，成为病毒在神经系统扎根的重要助力。

随后的三维模型实验收获了更关键的发现：埃博拉病毒可在脑类器官中维持生产性持续感染长达 120 天。研究同时纳入了多种病毒进行对照，除埃博拉病毒外，同属丝状病毒的苏丹病毒（SUDV）、雷斯顿病毒（RESTV）、马尔堡病毒（MARV） 均能在脑类器官中长期复制。但作为对照的沙粒病毒——拉沙病毒（LASV） 却无法建立长期潜伏，感染 48 天内其传染性颗粒就彻底消失，这也证明丝状病毒拥有独有的中枢神经潜伏能力。

进一步细胞定位观察发现，埃博拉病毒的感染范围十分广泛，神经元、星形胶质细胞、作为脑部免疫细胞的小胶质细胞，甚至少突胶质细胞都会被侵染。感染还会不断招募外周小胶质细胞聚集到病灶处，进一步扩大感染范围。传播方式上，埃博拉病毒结合了两种扩散路径：一是病毒从宿主细胞表面出芽，释放游离的病毒颗粒，这是病毒经典的传播方式；二是依托细胞肌动蛋白骨架形成长距离连接，还会诱导细胞发生融合，实现高效的细胞间直接传播，双重传播模式保障了病毒在脑组织内持续扩散。

免疫与炎症反应的监测结果，也解释了埃博拉潜伏引发后遗症的原因。在长达 120 天的持续感染过程中，脑类器官会不断释放白介素-6（IL-6）、白介素- 18（IL-18）、肿瘤坏死因子（TNF）等促炎因子，到感染后期炎症水平显著升高。为平衡炎症损伤，类器官还会代偿性分泌 BDNF、TGFB、NGF 等抗炎介质，但整套先天免疫体系始终无法清除体内的埃博拉病毒。

与之形成鲜明对比的是拉沙病毒，其感染后促炎因子仅在早期短暂升高，随后便快速回落，不会引发长期局部炎症。这一实验结果和临床现象高度吻合：许多埃博拉幸存者在康复数月后，会突发葡萄膜炎、脑膜脑炎等炎症疾病，正是病毒在大脑、眼部等免疫豁免组织潜伏并诱发慢性炎症导致的。

为了探究病毒长期存活的适应性进化策略，团队还深入分析了潜伏状态下埃博拉病毒的基因组变化。研究发现，感染后期的脑类器官内出现了大量5′拷贝缺陷型病毒基因组（5′cb-DVG），这类缺陷基因组的数量会随着感染时间不断增加，病毒完整颗粒与病毒 RNA 的比值持续下降，大量缺陷干扰颗粒（DIPs）随之产生。缺陷型基因组是病毒的“生存策略”，它会适度降低病毒的复制强度，避免宿主细胞快速死亡，从而实现长期潜伏。

与此同时，埃博拉病毒基因组不断积累单核苷酸变异（SNVs），突变位点并非随机分布：变异主要集中在核蛋白（NP）、糖蛋白（GP）、转录激活蛋白 VP30 和大蛋白（L）基因上，而 VP40、VP35 等关键基因高度保守，几乎未出现突变。团队从潜伏的类器官中分离出多种埃博拉亚变异株，测试后发现不同变异株的复制能力差异显著，部分变异株在神经细胞中的复制能力有所下降，对细胞的病变损伤却有所增强。

值得注意的是，本次实验中发现的诸多基因突变，从未在埃博拉康复者体内被报道过，这为研究病毒潜伏相关的变异特征提供了全新线索。该研究共同通讯作者、纽约西奈山伊坎医学院的Gustavo Palacios教授表示，多数检出的突变会抑制病毒复制，这种 “减毒式变异” 是病毒适应宿主、实现长期潜伏的关键，也侧面印证了脑类器官模型能够真实还原人体内埃博拉病毒的感染状态。

这项研究也客观指出了当前脑类器官模型的局限性：人工培育的脑类器官不具备血管结构，也缺失 T 细胞、B 细胞等适应性免疫细胞，而适应性免疫系统在病毒清除过程中扮演着重要角色。同时，类器官长期体外培养会自然产生缺氧、坏死区域，自发释放炎症信号，会对实验数据造成轻微干扰。未来还需要优化类器官模型，整合免疫细胞、血管结构，进一步贴近真实人体组织。

该研究共同通讯作者、伯恩哈德・诺赫特热带医学研究所的César Muñoz-Fontela教授总结道，人类脑类器官充分展现了研究免疫豁免组织病毒潜伏感染的巨大潜力。当下，烈性丝状病毒的跨区域传播、康复者病情复发已成为全球公共卫生领域的热点难题，这项研究不仅破解了埃博拉病毒在大脑中长期潜伏、诱发炎症与复发的核心机制，为研发靶向潜伏病毒的新型药物、制定幸存者长期健康监测方案提供了实验支撑，也为减少动物实验、推动类器官技术在病毒学领域的应用树立了范例。

接下来，研究团队将继续深挖病毒与宿主的长期互作机制，把研究范围拓展到雷斯顿病毒、本迪布焦病毒等研究较少的丝状病毒，全面解析丝状病毒的潜伏规律，为全球防控丝状病毒疫情筑牢科学基础。

参考文献：

Lina Widerspick et al, Host–virus determinants of Ebola virus persistence in a human cerebral organoid model, Nature Microbiology (2026). DOI: 10.1038/s41564-026-02388-2.

来源 | 生物谷

编辑 | VOX