北京
近日，中国科学院武汉病毒研究所袁志明/夏菡团队与昆明医科大学王静林教授合作，在国际学术期刊《Communications Biology》上发表题为“Mutation of a conservedlysine in the RdRp fingers domain broadly attenuates orthobunyaviruses”的研究论文。研究团队发现正布尼亚病毒的RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）存在一个属（genus）内高度保守的赖氨酸（K）位点。将其替换为谷氨酸（E）后，可显著削弱病毒复制能力并降低病毒毒力。更重要的是，该策略在多种正布尼亚病毒中均表现出良好的减毒效果，为后续广谱疫苗及药物研发提供了新靶点。
RdRp是正布尼亚病毒完成基因组复制和转录的核心“分子引擎”。研究团队首先通过序列比对和结构分析，锁定一个RdRp上的病毒属水平保守的赖氨酸位点。随后以该病毒属成员艾比湖病毒（EBIV）为切入点，从分子、细胞和动物水平系统证实该位点替换为谷氨酸后，病毒的复制能力和毒力均明显减弱（图1A-E）。随后，进一步在乌也病毒（OYAV）和布尼亚维拉病毒（BUNV）中验证了这一策略，发现相应保守位点的替换同样能显著降低病毒的复制能力和细胞毒力，提示该方法对正布尼亚病毒属多个成员具有较好的广谱适用性（图1F和G）。
机制分析结果表明，这一保守的赖氨酸位点对RdRp结合病毒基因组3’末端RNA至关重要。体外RNA合成实验证实，将该位点替换为谷氨酸后，RdRp介导的RNA合成能力显著降低（图1H）。此外，结构分析还提示，位点替换可能导致形成新的氢键，从而限制RdRp执行复制和转录功能所需的构象变化（图1I）。上述机制共同作用，最终导致病毒毒力下降。
图1.（A）研究技术路线图；（B）EBIV小复制子检测K-to-E替换对RdRp酶活性的影响；（C）rEBIV/WT和rEBIV/K760E的生长曲线；（D）rEBIV/WT和rEBIV/K760E的噬斑大小比较；（E）BALB/c小鼠感染rEBIV/WT或rEBIV/K760E后的体重变化；（F）OYAV和BUNV小复制子检测K-to-E替换对RdRp酶活性的影响；（G）rOYAV/WT和rOYAV/K756E的噬斑大小比较；（H）野生型和突变型EBIV RdRp体外RNA合成能力比较；（I）K-to-E替换形成新氢键阻碍RdRp手指结构域α30螺旋构象变化。
武汉病毒所硕士研究生熊国典、工程师王飞和博士研究生唐晶晶为论文共同第一作者，武汉病毒所袁志明研究员、夏菡研究员和昆明医科大学王静林教授为论文共同通讯作者，武汉病毒所邓增钦研究员等为合作作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s42003-026-10459-7
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