斩断癌与神经的“痛之联盟”！复旦大学步文博/刘艳颜揭示骨癌疼痛治疗的新靶点

骨是癌症最容易发生转移的部位之一，尤其是乳腺癌、前列腺癌和肺癌。当癌细胞转移到骨头里，不仅会破坏骨骼结构，还会“骚扰”周围的神经，引发剧烈且持续的疼痛，这就是转移性骨癌疼痛。这种疼痛往往难以控制，严重影响患者的生活质量，甚至导致抑郁和睡眠障碍。

基于此，复旦大学步文博、刘艳颜研究团队在《Advanced Materials》杂志发表了“Blocking Cancer–Nerve Crosstalk for Treatment of Metastatic Bone Cancer Pain”揭示了阻断癌–神经串扰以治疗转移性骨癌疼痛。

作者提出了一种阻断神经–癌串扰的策略用于治疗转移性骨癌疼痛。该策略通过负载拮抗剂AZ-23、表面修饰阿仑膦酸盐的镁/铝层状双氢氧化物纳米壳（Mg/Al-LDH）来实现。LDH能快速消除致痛因子H+，而拮抗剂AZ-23则抑制神经发生。作为正反馈，疼痛的减轻逆转了由神经向癌细胞传递Ca2+串扰所相关的细胞周期进程，从而显著抑制肿瘤生长。所有实验均证实了痛阈的提高和肿瘤抑制作用的增强。

图一 LAD的表征

LAD（阿仑膦酸盐修饰的AZ-23负载MgAl-LDH）通过三步法制备：首先水热合成高比表面积的LDH，利于药物负载与质子清除；随后通过阴离子交换将AZ-23高效载入层间（负载量14.2 μg/g），Zeta电位下降及FTIR特征峰变化证实负载成功；最后利用阿仑膦酸盐（ALD）的磷酸基团与LDH中Lewis酸性Al³⁺螯合形成Al–O–P键实现表面修饰。

多种表征（TEM、HRTEM、XPS、XRD、元素映射）证实LAD粒径约160 nm、结构完整且组分均匀分布。LAD具有显著pH响应性：在酸性环境（pH 5.5）中24小时内完全降解并释放92%以上的AZ-23，同时快速清除H⁺（2 h内pH升至中性，24 h达7.95）；而在中性条件（pH 7.4）下结构稳定，仅缓慢释放约40%药物。

ALD修饰还赋予LAD优异的生物性能，显著抗蛋白吸附、在模拟体液中稳定性良好并展现出强骨靶向性（骨附着量约为未修饰材料的3倍，达133 μg/g Mg²⁺）。

综上，LAD是一种兼具骨靶向、酸触发释药、质子清除与高稳定性的智能纳米平台，有望用于抑制疼痛相关的肿瘤进展。

图二 LAD对骨转移瘤诱导疼痛的治疗效果

在健康BALB/c小鼠中进行的LAD静脉注射体内生物安全性评估和生物分布研究表明，以20mg/kg剂量注射LAD后30天内未见明显体重下降，血液指标亦无显著变化。

铝作为LAD主要组成元素，用于评估其生物分布及循环情况。结果显示，LAD在注射后0.5小时内迅速进入主要器官及肿瘤；1天后，肝脏和肾脏中的蓄积量分别达到11.55%ID/g和9.33%ID/g；7天后，LAD几乎完全从体内清除，血清中的循环半衰期约为2.19小时。Mg²⁺和Al³⁺的排泄数据显示，一周后累计排泄量占注射剂量的约93%和92%，表明它们几乎被完全清除。

组织学分析显示，在第7天和第30天，主要器官（心、肝、脾、肺、肾）及中枢神经系统（脊髓和海马）均未发现明显的炎症反应或损伤。

为进一步考察LAD对骨癌疼痛的治疗效果，在小鼠右胫骨建立MDA-MB-23-RFP细胞诱导的骨转移模型并于第7、14和21天注射LAD。通过Von Frey刺激右后足底引发的疼痛行为次数评估癌痛程度，发现LAD能有效减缓疼痛阈值的下降速率，从对照组的第21天降至58%提升至LAD治疗组的70%。

动物步态分析（）进一步证实了LAD的镇痛效果，表现为步态参数的改善。此外，免疫染色分析揭示LAD能够下调与疼痛相关的标志物CGRP、SP和TRPV1的表达，这证明了LAD在缓解骨癌疼痛方面的积极作用。综合来看，这些结果不仅展示了LAD优秀的生物相容性和安全性，还突显了其作为治疗骨癌疼痛潜在药物的应用前景。

图三 LAD对体内肿瘤生长和骨吸收的抑制作用

在通过右后胫骨接种MDA-MB-231-RFP细胞建立的骨转移肿瘤模型中，系统评估了LAD的体内抗肿瘤与骨保护作用。接种14天时未检测到明显生物荧光，提示肿瘤尚未侵袭骨组织；至第21天，PBS对照组肿瘤已突破胫骨皮质，第28天呈现广泛、强荧光信号。相比之下，LAD治疗组肿瘤生长显著受抑，平均生物荧光强度较PBS组降低2.87倍。同时，PBS组和LDH组小鼠体重持续下降，而LAD组体重稳步回升，接近正常对照组水平。终点解剖进一步证实LAD有效抑制肿瘤负荷。

机制研究表明，LAD靶向骨组织后，在酸性肿瘤微环境中降解释放Mg²⁺，后者可激活成骨过程。X射线显示，PBS组自第14天起出现严重溶骨性破坏并随时间加剧；而LAD组显著延缓骨侵蚀，第28天胫骨仅呈轻度空洞化。Micro-CT分析表明，LAD治疗显著提升皮质骨矿物质密度（BMD）及骨体积/组织体积比（BV/TV）。碱性磷酸酶（ALP）活性检测与茜素红染色均显示，LAD促进成骨分化，其ALP表达上调程度与高浓度Mg²⁺处理相当，矿化结节形成亦明显增强。

此外，qRT-PCR、Western blot及免疫组化结果证实，LAD可调控骨形态发生相关蛋白表达，协同AZ-23的抗肿瘤作用与LDH载体的骨靶向/质子清除能力，实现“抑瘤–护骨–镇痛”三位一体疗效。

总结

该研究构建了一种原位神经-癌症信号阻断纳米系统用于有效治疗骨癌疼痛。正如杀灭肿瘤至关重要一样，从生存质量的角度来看，治疗由肿瘤引起的神经损伤（如神经损伤、疼痛、癫痫等）同样重要。在此，作者构建的LAD能够靶向骨肿瘤部位，消耗过量的H⁺以防止H⁺引发的神经激活从而产生疼痛并释放AZ-23通过阻断NGF/TrkA通路来抑制感觉神经发育不良和肿瘤增殖。这项工作提供了首个通过调控癌症-神经信号进行癌症治疗的范例，突显了神经在肿瘤中往往被忽视的重要作用。作者将这种抗肿瘤策略总结为“神经干扰疗法”，这有望为癌症研究带来新的见解和方法。

文章来源

https://doi.org/10.1002/adma.202108653

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