上海
2026 年 6 月 12 日，中国科学院上海药物研究所郑明月研究员、张素林研究员和王明亮研究员团队与合作者在Nature Chemical Biology在线发表题为Atomic-level protein-ligand recognition with PBCNet2.0 for probe discovery的研究论文 ，报道了用于蛋白质-配体相对结合亲和力预测的深度学习模型 PBCNet2.0。
高质量分子探针和先导化合物优化高度依赖对蛋白质-配体结合亲和力的准确判断。以 FEP+ 为代表的物理模拟方法在相对结合自由能预测中具有较高精度，但计算成本较高，限制了其在大规模候选分子排序中的应用。PBCNet2.0 旨在探索一种兼具结构信息利用能力、预测精度和计算效率的智能计算方案。
在前期 PBCNet（ Nat . Comput . Sci . 2023 , 3, 860-872） 工作基础上，研究团队构建了包含约 860 万对 protein-ligand complex pair 的训练数据集，数据规模较上一版本提升约 14 倍；同时引入基于笛卡尔张量的等变神经网络架构，使模型能够更好地表征蛋白质-配体相互作用中的距离、方向和角度等三维几何信息。模型以一对蛋白质-配体复合物结构为输入，预测两种配体之间的相对活性差异，可用于系列化合物排序和优化决策。
图1. PBCNet2.0 模型框架示意图。模型以成对蛋白质-配体复合物为输入，基于笛卡尔张量等变神经网络学习原子级相互作用并预测相对结合亲和力。
多个外部测试显示，PBCNet2.0 在相对结合亲和力预测任务中表现出与 FEP+ 相近的排序能力，同时具有显著更高的计算效率。在回顾性候选分子优先级排序实验中，模型可提高先导化合物优化效率，并减少不必要的合成与测试资源投入。机制分析进一步表明，PBCNet2.0 并非单纯依赖配体结构记忆，而能够捕捉蛋白质-配体原子级相互作用和空间几何约束，例如对氟正交多极相互作用等精细相互作用具有一定识别能力。
值得注意的是，尽管模型训练中未使用蛋白突变数据，PBCNet2.0 在结合口袋突变引起的亲和力变化预测中也表现出一定迁移能力，提示其可能学习到可迁移的蛋白质-配体相互作用规律。研究团队进一步在 ENPP1 和 ALDH1B1 两个体系中开展前瞻性实验验证，支持该模型在分子探针发现、先导化合物优化和耐药突变影响分析中的应用潜力。
上海药物所、临港实验室和上海科技大学联合培养博士生虞杰，上海药物所博士生盛夏、范哲欢，上海药物所硕士生王照坤和同济大学研究员曹端华为论文共同第一作者。上海药物所郑明月研究员、张素林研究员和王明亮研究员为论文共同通讯作者。该研究由上海药物所、临港实验室、上海科技大学、同济大学等多家单位合作完成。
https://www.nature.com/articles/s41589-026-02241-x
制版人： 十一
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