JEM | eIF3e翻译检查点维持免疫耐受、抑制淋巴细胞癌变

蛋白质翻译是基因表达的“最后一公里”。相比基因转录、表观遗传和信号通路，翻译层面的调控在免疫耐受与肿瘤发生中的作用长期研究不足，尤其缺乏直接的体内证据。一个尚未回答的基本问题是：在高度受控的翻译机器中，某个组分的缺失是否足以扰乱免疫稳态从而导致自身免疫疾病或者癌症？

淋巴细胞发育过程中，中枢与外周耐受机制层层把关，清除或约束自身反应性的B、T细胞，从而维系免疫耐受。这些通路一旦失衡，便可能引发自身免疫反应乃至淋巴系统癌变。eIF3是哺乳动物中体积最大、结构最复杂的翻译起始因子，由13个亚基组成。它既是连接翻译机器的“脚手架”，又是翻译选择性调控的“枢纽”，其各亚基是否在免疫系统中承担特异的调控功能，此前并不清楚。

近日，一项发表于Journal of Experimental Medicine的题为：eIF3e-mediated translational checkpoint maintains immune tolerance and prevents lymphoid malignancy的研究表明，eIF3的亚基eIF3e是一道关键的“翻译检查点”：它在活化B细胞中的缺失，会引发淋巴细胞异常活化、淋巴增殖性疾病乃至淋巴瘤。而最终发生恶性转化的，不是eIF3e缺失的B细胞，而是eIF3e表达正常的旁观者细胞。

研究团队此前通过CRISPR筛选发现多个eIF3亚基可能参与调控B细胞活化，遂分别构建了在活化B细胞中特异敲除Eif3a、Eif3d、Eif3e的小鼠模型（Cγ1-Cre介导，在B细胞激活时删除目标基因）。Eif3a或Eif3d的条件敲除小鼠外观表现健康且具备生育能力。研究者惊讶地发现，Eif3e敲除小鼠自约8月龄起陆续死亡，伴明显脾肿大、淋巴结肿大，肝、肺、胸腺等器官出现多发白色结节。组织学与单细胞测序证实，这些是高度侵袭、克隆性扩增的淋巴瘤，并可在免疫缺陷小鼠中移植传代。

值得注意的是，真正恶变的肿瘤细胞中eIF3e蛋白水平正常，并非被敲除该基因的细胞。eIF3e缺失的B细胞虽呈高度活化状态，自身却增殖受损、存活下降、分化缺陷并大量凋亡。这一现象提示，eIF3e缺失并非通过细胞自主的方式直接致癌，而是通过改变所处微环境，间接驱动遗传背景正常的邻近细胞发生恶性转化。

机制研究揭示了一条自扩增的正反馈环路。Eif3e缺失的B细胞上调共刺激分子CD80，过度激活CD4+ T细胞，促其分化为分泌IL-4的滤泡辅助T（TFH）样细胞；这些T细胞继而激活旁观者B细胞、上调其MHC II类分子表达，并进一步诱导Cγ1-Cre表达、触发新一轮Eif3e敲除与淋巴细胞活化，形成正反馈。B、T细胞在该环路中的持续异常活化与扩增，为部分细胞积累遗传损伤以及最终癌变提供了条件。

一系列功能实验确证了这条因果链。骨髓嵌合体实验表明，B细胞表面的MHC II表达与CD4⁺ T细胞是该淋巴增殖性疾病发生所必需的。体外共培养实验进一步显示，单独阻断CD80即可消除Eif3e缺失B细胞对CD4+ T细胞的过度激活，确认CD80上调是这条环路的主要驱动因素。

这项工作首次在体内证明，翻译起始因子可作为防止淋巴细胞异常增殖的“保险丝”，揭示了翻译层面调控在维持免疫稳态、抑制淋巴细胞癌变的重要性。它也为eIF3e长期存在的“双面性”提供了一种全新解释：该分子在胶质瘤、结肠癌中高表达而促进增殖，在非小细胞肺癌、部分乳腺癌中低表达而表现出抑癌特征。本研究提示，某群细胞中eIF3e的丢失可能营造促肿瘤的炎症微环境，从而推动自身没有突变的邻近B淋巴细胞癌变，即一种反式促癌效应。尽管目前尚缺乏临床直接证据，该模型中TFH扩张并驱动旁观者B细胞恶性转化的特征，与人类血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）促旁观B细胞癌变相似。

该研究提供了一些关于自身免疫疾病和淋巴瘤发病机制的范式转变的思考。进一步研究“慢性炎症微环境”如何打破免疫耐受、促进旁观者细胞癌变，以及翻译调控因子如何参与并促进细胞癌变，或将为理解与治疗自身免疫疾病与淋巴系统肿瘤开辟新的思路。

林梁华（厦门大学）为本文主要第一作者，陈鹏达（厦门大学/卡雷拉斯白血病研究所，西班牙），王家桢（厦门大学），黄超（西安交通大学）和林馨永（厦门大学）为共同第一作者。通讯作者为Scripps研究所肖昌春、厦门大学刘文贤、西湖大学Dieter A. Wolf与西安交通大学肖正涛。

原文链接：https://rupress.org/jem/article/223/8/e20251968/282704/eIF3e-mediated-translational-checkpoint-maintains

制版人：十一

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