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近日，广州医科大学附属第五医院刘辉、南方医科大学潘星华、广州医科大学附属市八医院黄逸辉团队在国际期刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一项突破性研究，利用高通量单细胞核RNA测序技术，首次在单细胞精度上系统阐释了慢性肝病中Mallory-Denk小体（MDBs）形成与肝纤维化进展的核心机制。该研究不仅发现了一个与肝细胞癌进展密切相关的全新肝细胞亚群，更关键地揭示了一条由肝细胞生长因子（HGF）及其受体MET驱动的、促进MDB形成与肝纤维化的核心信号轴，为开发针对慢性肝病的新型疗法提供了极具前景的靶点。
研究示意图
研究背景：聚焦Mallory-Denk小体
Mallory-Denk小体是慢性肝病（如酒精性肝炎、肝纤维化乃至肝细胞癌）肝细胞内常见的蛋白质聚集体，但其具体的形成机制及如何驱动疾病进展，长期以来不甚明确。研究团队，通过构建DDC饮食诱导的小鼠MDB模型，并结合单细胞测序技术，绘制了肝病进展中复杂的细胞图谱。
突破性发现一：锁定MDB相关肝细胞与关键细胞亚群
研究团队首次鉴定出一个在MDB形成过程中显著扩增的独特肝细胞亚群，并将其命名为“MDB相关肝细胞”（MAHs）。该亚群高表达MDB特征蛋白，且与肝细胞癌的不良预后显著相关，提示其可能是肝癌发展的前奏细胞。
同时，研究对驱动纤维化的核心细胞——肝星状细胞（HSCs）进行了深度解析，明确了四个功能各异的亚群。其中，活化的HSCs亚群是MDB相关的关键细胞类型，其高表达基质金属蛋白酶MMP14等基因，与纤维化进程紧密相连。
突破性发现二：揭示细胞间“三角对话”与HGF/MET核心轴
通过分析细胞间通讯网络，研究团队发现，在MDB形成过程中，肝细胞（特别是MAHs）、活化的肝星状细胞以及肝脏巨噬细胞（库弗细胞，KCs）三者之间存在异常活跃的对话。其中，HGF/MET配体-受体对在这三者间的信号传递中高度富集，提示其扮演了核心角色。
机制研究表明，活化的肝星状细胞或库弗细胞分泌的HGF，与肿胀的MAHs细胞表面的MET受体结合，进而激活下游的PI3K/AKT/NF-κB和STAT3信号通路。这一激活过程不仅直接促进了UbD的上调，还刺激了促炎因子TNFα的释放。而TNFα又能反过来进一步促进HGF的转录，从而形成了一个驱动MDB形成和炎症持续的正反馈环路。
突破性发现三：构建3D类器官模型验证致病环路，明确治疗靶点
为在更接近体内环境的三维模型中验证上述发现，研究团队成功构建了首个MDB小鼠肝类器官模型。实验证实，MDB类器官能通过分泌TGFβ1激活肝星状细胞；而被激活的肝星状细胞又通过HGF/MET轴促进MDB的形成，并进一步通过分泌MMP14等加剧胶原沉积，加速纤维化进程，完整再现了体内恶性循环。
最重要的治疗提示来源于基因敲除实验。研究发现，在UbD基因敲除（UbD⁻/⁻）的小鼠中，HGF/MET信号通路的激活被显著抑制，MDB的形成和肝纤维化程度均明显减轻。同样，在含MDB的人肝活检组织中也观察到HGF/MET信号通路的显著升高。这共同表明，靶向HGF/MET/UbD轴，有望同时抑制MDB病理形成和纤维化进展。
研究意义与未来展望
该研究首次在单细胞层面系统描绘了MDB形成过程中的肝脏细胞重编程与细胞间对话图谱，并确立了HGF/MET/UbD信号轴在其中的核心驱动作用。这一发现不仅深化了对肝纤维化发病机制的理解，更重要的是，为开发通过干预该轴来治疗MDB相关慢性肝病（如代谢相关脂肪性肝炎、肝纤维化乃至肝癌前期病变）的全新策略提供了坚实的理论依据和明确的分子靶点。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02722-4
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