Cancer Cell | 单细胞精度破解胰腺癌预后密码：虞先濬/施思利用ctPANDA搭建细胞类型水平临床治疗靶点

过去数十年间，基于组织块水平（bulk-level）的转录组测序技术实现了肿瘤标本的大规模批量分析，成功建立了基因表达谱与患者临床结局的关联体系，成为衔接基础研究与临床转化验证的核心基石。然而，随着学界对肿瘤微环境异质性的认知持续深化，研究者逐渐意识到肿瘤是由多种异质性细胞群体构成的复杂生态系统，非肿瘤细胞的转录重编程同样深度参与肿瘤发生发展进程，并直接影响患者生存预后。但此前绝大多数带有完整临床随访信息的测序数据集均基于bulk水平生成，无法精准解析细胞类型特异性的基因表达特征，更难以揭示其与患者预后、特别是长期生存结局的内在关联。

胰腺导管腺癌（PDAC）正是构建细胞类型分辨率基因表达-生存预后映射关系的理想研究模型。一方面，PDAC预后极差，全球5年总生存率仅约13%，即便接受根治性手术切除，患者中位总生存期也仅为20个月左右。疾病的快速进展使得绝大多数患者的生存终点集中在5年内，极大简化了生存研究的长期随访流程与数据复杂度。另一方面，PDAC拥有复杂且独特的肿瘤微环境细胞组成：胰腺兼具外分泌与内分泌双重生理功能，其微环境中不仅包含恶性导管上皮细胞与常规基质、免疫细胞群体，还存在分泌消化酶的腺泡细胞和产生激素的胰岛内分泌细胞。这种高度复杂的细胞异质性，进一步凸显了开展细胞类型特异性预后分析的必要性与重要性。此外，与多种已通过靶向治疗显著改善患者预后的实体瘤不同，PDAC 的 临床可用分子靶点 仍然十分缺乏 。系统解析细胞类型分辨率下的预后相关分子特征，有望为这一难治性癌症挖掘出全新的可干预治疗靶点。

2026年6月11日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授与施思主任医师团队在Cancer Cell在线发表题为Mapping Cell Type-Resolved Transcriptomic Profiles to Patient Survival in Pancreatic Cancer的研究论文。该研究整合了152例PDAC患者的单细胞核RNA测序（snRNA-seq）数据与完整长期临床随访信息，成功构建了覆盖23种细胞类型的基因表达模式与胰腺癌患者总生存期的全景预后图谱，并在此基础上开发了开放访问的交互式在线分析平台ctPANDA（https://pancreaticcancer.cn/）。这是全球首个实现细胞类型分辨率的癌症预后分析与治疗靶点探索平台。

ctPANDA的诞生，将癌症预后研究的分析维度从传统的bulk组织水平正式推进至单细胞类型分辨率水平，为精准医学时代的基础研究向临床转化搭建了关键桥梁。首先，ctPANDA是一个功能强大的细胞特异性生物标志物发现引擎，能够精准识别传统bulk转录组分析中被整体信号掩盖的细胞类型特异性预后生物标志物。许多在bulk组织水平无显著预后意义的基因，当限定在特定细胞类型中分析其表达时，可能展现出与患者临床结局的强相关性，这为后续针对特定细胞亚群的靶点干预提供了直接的临床转化依据。

其次，ctPANDA首次系统鉴定了一类具有“双向预后效应”的基因（bi-PRGs），能够为抗癌靶点开发提供关键的脱靶风险预警。以经典分子CD44为例：它既是驱动肿瘤细胞增殖、侵袭、转移与耐药的关键功能分子，也是T细胞介导适应性免疫应答的重要调控因子。ctPANDA的分析结果精准印证了这一特性——CD44在肿瘤细胞中的高表达与患者更差预后显著相关，而在T细胞中的高表达则对应更好的生存结局。这一发现提示，全身性应用CD44抑制剂可能在抑制肿瘤生长的同时，严重损害机体的抗肿瘤免疫功能。因此，在开发新型癌症治疗策略时，优先选择在多种细胞类型中预后效应方向一致的分子靶点，有望最大化治疗疗效并降低脱靶风险。基于ctPANDA平台，研究团队成功鉴定出PLOD2作为极具潜力的泛细胞型治疗靶点——其表达升高在8种不同细胞类型中均预示患者更差的预后。团队进一步通过PLOD2蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）与小干扰RNA（siRNA）技术，在多种体内外动物模型中完成了概念验证，证实靶向PLOD2具有显著的抗肿瘤活性。

此外，研究团队结合单细胞分辨率的空间转录组技术（10x Xenium），基于ctPANDA平台衍生的预后特征参数，将同一种细胞类型进一步划分为短生存相关亚群（SS）与长生存相关亚群（LS）。通过对接受不同新辅助治疗方案、且具有不同治疗响应的患者来源样本进行空间拓扑学分析，研究团队首次发现了由SS型恶性导管细胞（SS-PDAC_ductal）、SS型单核/巨噬细胞（SS-Mono/Macro）与SS型癌相关成纤维细胞（SS-CAF）共同构成的“三重复合体（Triple-complex）”空间邻域。该邻域在新辅助治疗耐药的样本中显著富集，提示不同生存分层的细胞亚群之间存在特定的空间互作模式，通过协同作用驱动治疗抵抗并最终影响患者的长期生存结局。

综上所述，本研究通过整合大规模PDAC临床队列的长期生存数据与单细胞转录组图谱，建立了国际首个细胞类型分辨率的转录组-临床结局关联分析框架，并开发了开放访问的交互式在线平台ctPANDA，为全球研究者提供了便捷探索细胞类型特异性基因表达与患者生存关联的工具。这项突破性研究正式开启了癌症预后研究的单细胞类型分辨率时代，为精准医学背景下的癌症治疗靶点发现与转化研究提供了核心支撑平台。

复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授与施思主任医师为论文共同通讯作者。该院唐榕医师、博士研究生金礼权、陈晨、廖颖娜及李丁茹为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00257-6

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！