疫苗前沿 | J Virol：流感病毒入侵细胞的“意外”发现，H3N2和H1N1走的是两条路

流感病毒每年都会在全球范围内引发季节性流行，造成大量感染和住院病例。根据世界卫生组织估算，全球每年约有10亿例季节性流感病例，其中重症病例约300万至500万例，死亡病例约29万至65万例。在流感病毒家族中，甲型流感病毒的两种亚型—H1N1和H3N2，是目前人类中最主要的流行毒株。尽管它们都能引起类似的呼吸道症状，但两者的抗原性和演化路径存在显著差异。临床上，流感检测通常不区分这两种亚型，治疗策略也基本一致。

然而，日前一篇发表在国际杂志The Journal of Virology上题为“Rab11B is required for binding and entry of recent H3N2, but not H1N1, influenza A isolates”的研究报告中，来自美国佛蒙特大学等机构的科学家们通过研究研究意外发现：H1N1和H3N2在入侵人体肺细胞时，竟然依赖不同的宿主蛋白，这一发现为开发更具针对性的抗流感药物提供了全新思路。

研究人员原本的目标是探究流感病毒如何在宿主细胞内完成复制，众所周知，病毒只有进入细胞后才能启动复制程序，而病毒基因组片段在细胞内的运输尤为关键。过去的研究已经明确，宿主蛋白Rab11A在运输流感病毒基因组片段到细胞膜出芽位点中发挥重要作用。然而，与Rab11A高度相似的另一个蛋白Rab11B的功能，在流感病毒感染过程中几乎不为人知。

文章中，研究人员通过基因沉默技术，分别敲低了人肺细胞中的Rab11A和Rab11B，然后分别用2022年从患者体内分离得到的H1N1和H3N2病毒进行单轮感染实验；结果令人意外：当Rab11B被敲低后，H3N2病毒无法有效产生子代病毒，感染滴度显著下降；而H1N1病毒却几乎不受影响；相反，敲低Rab11A对两种病毒均有抑制作用，说明Rab11A是两者共用的必需蛋白，而Rab11B似乎是H3N2的“专属帮手”。

更关键的是，研究人员发现Rab11B缺失导致的H3N2复制缺陷，并非因为病毒进入细胞后蛋白合成效率下降，而是因为进入细胞的病毒数量本身就减少了。流式细胞分析显示，Rab11B敲低后，感染H3N2的细胞总数明显降低，但每个被感染细胞内病毒蛋白产量并无显著变化。换句话说，H3N2病毒连“门”都没进去，而不是进去以后工作效率低。

为了弄清楚哪个病毒基因导致了这种差异，研究人员利用反向遗传学技术构建了“7+1”重配病毒。结果令人惊讶：这种Rab11B依赖性的早期感染缺陷，其决定因素竟然在HA基因上。HA基因编码血凝素蛋白，负责病毒与细胞表面唾液酸受体的结合。进一步的RT-qPCR实验显示，在Rab11B敲低的细胞表面，结合上的H3N2病毒颗粒数量减少了约50%，而H1N1的结合未受影响。

研究人员排除了整体唾液酸谱变化的可能性：检测表明，敲低Rab11B并不改变细胞表面α2,6和α2,3连接唾液酸的总体水平。同时，外源性神经氨酸酶处理可以去除已结合的病毒颗粒。这些结果共同指向一个结论：Rab11B的缺失导致细胞表面某个或某几个特定的唾液酸化蛋白减少，进而特异性地阻碍了H3N2病毒的吸附。也就是说，Rab11B并不直接参与病毒进入，但它可能通过维持某些关键表面蛋白的表达，间接成为H3N2病毒“敲门”的推手。

Emily Bruce博士用了一个生动的比喻：“病毒就像来自不同国家的海盗，想要劫持人类的细胞这艘船。不同种类的海盗，上船的方法也不一样。过去我们以为所有流感病毒都走同一条路，但事实证明并非如此。H1N1和H3N2需要不同的蛋白来进入细胞。如果把正确的那个蛋白拿掉，某种特定的病毒就进不来了。”

这项研究首次揭示了Rab11B在H3N2流感病毒进入阶段的新型功能，而这一功能在H1N1病毒中并不需要，这打破了长期以来“所有甲型流感病毒进入细胞机制相同”的固有认知。研究还明确指出，H3N2依赖Rab11B的环节并非在病毒内部运输阶段，而是更早的细胞表面结合阶段。Bruce博士表示，像这样基于好奇心驱动的基础研究，往往能为未来的治疗策略铺路。虽然目前流感疫苗和抗病毒药物（如奥司他韦）在一定程度上可以控制感染，但耐药性和疫苗株与流行株不匹配的问题始终存在，明确不同亚型流感病毒入侵细胞的差异化机制，有望催生新一代“病毒进入抑制剂”：例如，针对Rab11B或其调控的特定表面蛋白，设计药物专门阻断H3N2的入侵，而对H1N1则采用其他策略。

当然，这项研究也留下了一些待解之谜：Rab11B具体调控哪一个或哪几个表面蛋白？这种依赖性是H3N2病毒长期固有的特性，还是近年流行株新获得的“本领”？研究人员下一步将深入分子层面，试图厘清Rab11B在H3N2感染中的精确角色，无论如何，这场“意外”的发现已经为抗击流感打开了一扇新的窗户。

参考文献：Allyson H. Turner,Sara A. Jaffrani,Hannah C. Kubinski, et al. Rab11B is required for binding and entry of recent H3N2, but not H1N1, influenza A isolates,The Journal of Virology (2026). DOI: 10.1128/jvi.02111-25

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撰写| 生物谷

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon