《AS》川北医学院蒋科/王勇、陆军军医熊雁：新型水凝胶阻止干细胞内部信号混乱，对抗老年肌腱退化

老年性肌腱病在老年人群中较为常见。该病难以治愈，与肌腱细胞密度低、血供差密切相关。衰老肌腱的核心病理特征包括：衰老性肌腱源性干细胞（TDSCs）累积、年轻 TDSCs 减少，以及活性氧（ROS）引发的炎症微环境失衡。其中，线粒体–细胞核通讯障碍是疾病进展的核心机制。

2026年3月2日，川北医学院蒋科、王勇、陆军军医大学熊雁共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在 线发表 题为“Inhibiting cGAS-STING to Preserve Mitochondrial–Nuclear Communication and Stemness in Young Tendon Stem Cells: A Hydrogel Strategy against Age-Related Tendinopathy”的研究论文。本研究构建了一种ROS响应型双靶向水凝胶（P/H@Lipo），共载硒纳米催化剂（HPSe）与脂质体包裹的STING抑制剂H-151（L-Lipo@H-151）。

该体系可在炎症微环境中响应ROS，释放L-Lipo@H-151并靶向TDSCs，抑制cGAS-STING通路；同时释放的HPSe可有效减少mtDNA泄漏与cGAMP生成，从而强化对cGAS-STING通路的阻断。这一过程可维持线粒体–细胞核通讯，进而阻止年轻TDSCs衰老、维持其干性。机制研究表明，HPSe通过抑制Hippo信号通路，促进年轻TDSCs的自我更新与肌腱向分化。综上，本研究建立了一种以线粒体–细胞核通讯为靶点的新型治疗策略，用于干预老年性肌腱病。

随着老年人口的增加，预防与年龄相关的疾病研究也日益受到关注。跟腱病是一种常见的原发性退行性腱疾病，患者主要表现为肌腱局部疼痛、功能受损及活动受限，尤其在运动时更为明显。组织学上可见肌腱组织内持续存在慢性水肿及炎性细胞浸润。目前临床治疗手段主要包括局部糖皮质激素注射与病变肌腱手术切除，但这些方法存在疗效不确定、创伤较大、预后不佳等局限。因此，亟需开发针对衰老相关性肌腱病的有效治疗手段。

肌腱源性干细胞（TDSCs）是存在于肌腱组织内的一类干细胞，具有较强的肌腱分化能力与自我更新能力，是维持肌腱健康的主要细胞来源。在衰老相关性肌腱病中，作为主要修复细胞的TDSCs数量显著下降，且多呈现衰老表型，其增殖、分化及促肌腱生成能力大幅降低；同时，TDSCs持续释放与细胞衰老相关的因子，即衰老相关分泌表型（SASP），促使周围环境中的巨噬细胞向促炎型M1表型极化，加剧组织慢性低度炎症。当遭遇外伤或过度应力时，该炎症反应会迅速加重，加速本就数量有限的年轻TDSCs衰老与死亡，严重削弱其自我更新与新生肌腱组织的能力，这是衰老相关性肌腱病迁延不愈的关键原因。近年来相关研究多聚焦于调控炎症微环境、重编程巨噬细胞以改善TDSCs功能，但如何同时调控TDSCs衰老、清除活性氧（ROS）并重编程巨噬细胞以恢复衰老肌腱的稳态，仍是亟待解决的科学难题。

线粒体作为细胞能量代谢的核心，在衰老相关性肌腱病的病理进程中发挥关键作用。TDSCs中线粒体–细胞核通讯障碍是该病重要的核心病理机制之一。在炎症微环境中，ROS水平升高会损伤年轻TDSCs的线粒体结构与功能，导致线粒体DNA（mtDNA）泄漏至胞质，进而激活cGAS-STING信号通路。cGAS-STING的异常活化破坏正常的线粒体–细胞核通讯，引发核内NF-κB通路激活与SASP相关因子表达，最终导致年轻TDSCs发生衰老。这一过程进一步加重局部炎症，形成“炎症–线粒体损伤–TDSCs衰老–炎症加剧”的恶性循环，持续消耗本就有限的年轻TDSCs储备。因此，本研究提出，靶向线粒体–细胞核通讯，尤其是抑制cGAS-STING通路，有望打破该循环，为衰老相关性肌腱病的治疗提供新策略。

纳米酶是一类具有酶样催化功能的纳米材料，可以通过模拟天然酶的结构-功能关系来催化特定的生化反应。其中，元素硒纳米颗粒（SeNPs）因其优异的生物相容性、低毒性和强效抗氧化活性，在治疗与年龄相关的肌腱病方面展现出显著潜力。它们在体外直接与ROS发生氧化还原反应，同时清除ROS，并介导巨噬细胞向抗炎表型重编程，从而提供了打破“炎症-衰老”恶性循环的新途径。近年来，基于聚乙烯醇（PVA）的水凝胶因其优异的生物相容性和可调节的机械性能，成为传递系统设计的理想载体。这种智能响应为SeNPs与靶向药物的协同递送提供了关键技术基础。

ROS响应型双靶向水凝胶（PVA/HPSe@Lipo）调控年轻肌腱源性干细胞的线粒体–细胞核通讯用于治疗衰老相关性肌腱病（摘自Advanced Science）

本研究旨在构建一种ROS响应型双靶向水凝胶递送系统（P/H@Lipo），通过协同调控线粒体–细胞核通讯治疗衰老相关性肌腱病。该系统以聚乙烯醇（PVA）与接枝3-氨基苯硼酸的透明质酸（HA-PBA）通过硼酸酯键动态交联形成凝胶网络，同时共载：①靶向CD44的硒纳米催化剂（HA-PBA-SeNPs）；②经I型胶原靶向肽（LHERHLNNN）修饰的脂质体（L-Lipo@H-151）。在肌腱炎症微环境中，P/H@Lipo可响应ROS精准释放活性成分：LHERHLNNN肽引导脂质体高效靶向TDSCs，HA-PBA-SeNPs则通过CD44介导的内吞实现二次靶向，清除胞内及胞外ROS并逆转炎症。两种药物通过HPSe抑制mtDNA泄漏与H-151直接阻断的方式协同抑制STING通路，双向调控线粒体–细胞核通讯，进而下调核内衰老蛋白表达，显著延缓年轻TDSCs衰老并促进肌腱再生，为衰老相关性肌腱病建立了一种靶向递送、多通路协同的新型治疗策略。

https://doi.org/10.1002/advs.202520941