上海
Birinapant（TL32711）是一种二价Smac模拟物，是IAP和cIAP1的强效拮抗剂。凋亡的启动与抑制处于精密的平衡中，而凋亡抑制蛋白（IAPs）家族通过结合并抑制caspase-3/7/9及促进NF-κB信号通路的激活，构成细胞存活的重要防线。Birinapant（作为二价Smac模拟物，其设计基于内源性IAP拮抗剂Smac的N端AVPI四肽基序，通过同时结合cIAP1和cIAP2的BIR3结构域，诱导IAP自身泛素化降解，从而解除其对caspase的抑制[1]。Birinapant（CAS No.：1260251-31-7）的二价结构使其对cIAP1/2的亲和力较单价Smac模拟物提高约100倍，并能够有效诱导TNF-α依赖的凋亡信号放大[1]。
Birinapant（TL32711）的效应在多种细胞模型中被证实，并呈现出部分TNF-α 依赖性。在Kym-1横纹肌肉瘤细胞中，10–100 nM 的Birinapant单独处理即可诱导cIAP1降解和RIPK1依赖的凋亡；但HT-29结肠癌细胞中，相似浓度需联合TNF-α（10 ng/mL）方可触发显著细胞死亡[2]。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，50–200 nM的Birinapant（TL32711）可激活非经典NF-κB通路并上调TNF-α自分泌，形成正反馈凋亡放大环路；Birinapant（10–50 nM）在Jurkat T细胞中，能增强TRAIL 诱导的凋亡敏感性[3]。动物实验中，Birinapant（CAS No.：1260251-31-7）在小鼠肿瘤移植模型中通过静脉注射（15–30 mg/kg，每周两次）能显著抑制肿瘤生长，且与TNF-α 诱导剂联合使用时协同效应显著。Birinapant还被用于探索IAP降解在抗病毒免疫和疫苗佐剂开发中的潜在应用，其机制涉及促进树突状细胞成熟和抗原特异性T细胞应答[4]。
参考文献及鸣谢：
[1] Benetatos, C. A.; Milmoe, M. F.; Burns, J. M.; et al. Birinapant (TL32711), a bivalent SMAC mimetic, targets TRAF2-associated cIAPs, abrogates TNF-induced NF-κB activation, and is active in patient-derived xenograft models. Molecular Cancer Therapeutics 2014, 13 (4), 867–879.
[2] Varfolomeev, E.; Blankenship, J. W.; Wayson, S. M.; et al. IAP antagonists induce autoubiquitination of c-IAPs, NF-κB activation, and TNFα-dependent apoptosis. Cell 2007, 131 (4), 669–681.
[3] Petersen, S. L.; Peyton, M.; Minna, J. D.; et al. Targeting tumor cell survival: IAP antagonists and TRAIL receptor agonists. Cancer Research 2010, 70 (19), 7646–7650.
[4] Amaravadi, R. K.; Schilder, R. J.; Martin, L. P.; et al. A phase I study of birinapant, a bivalent SMAC mimetic, in adults with refractory solid tumors or lymphoma. Molecular Cancer Therapeutics 2015, 14 (11), 2569–2575.
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