上海
编译：高杰
肺癌是全球高发恶性肿瘤，也是致死率极高的癌症类型。传统筛查手段多依赖影像学，往往发现时已非早期。
6月4日，国际顶刊《细胞》发表了一项重磅研究，弗朗西斯・克里克研究所等团队从血液中发现了14种蛋白质组成的“预警信号”，能在肺癌确诊前5年以上预测发病风险，并有望精准筛选出最适合接受抗炎预防治疗的人群，为肺癌分子防控开辟了全新路径。
研究团队利用机器学习技术，分析了英国生物银行超过4.8万名参与者的血浆蛋白质组数据，结合匹配的癌症登记记录，识别出后来发展为肺癌的人群。
除年龄、吸烟状态和既往肺部疾病史外，该机器学习算法识别出血液中的14种关键蛋白质（CXCL17、GDF15、WFDC2、CEACAM5、LAMP3、SFTPD、SFTPA1、PLAUR、MMP12、CDCP1、PIGR、PRSS8、ALPP和TNFSF13B），能够在肺癌确诊前中位5.6年预测未来诊断。这一蛋白质标志物组合在全球8个独立队列（涵盖英国、美国、冰岛、中国及跨国人群）中得到了验证，在所有队列研究中，这14种蛋白质均与未来肺癌发病率呈正相关，包括一个从不吸烟者队列。
对患者和动物模型的分析表明，这种蛋白标志物并非来自肿瘤本身，而是反映癌症发生前的炎症性肺部环境改变。在后来发展为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺病的人群中，该蛋白标志物组合也升高，这说明它可能捕捉的是多种肺病共同的症状前炎症状态。
本研究中，研究人员进一步发现：空气污染暴露会同时升高这些蛋白质标志物的水平，并增加“KAC细胞”的数量，这是一种肺上皮损伤后的适应性细胞状态，但如果存在突变，也可能变成癌细胞。研究人员证实，来自多种不同肺细胞类型的突变细胞在走向癌症的过程中都会进入相同的KAC状态，而空气污染扩大了这一KAC细胞群体，并增加了14蛋白标志物的表达。
研究团队还发现，在与空气污染相关的IL-1β存在时，这些标志物的成分会增加。在暴露于空气污染的小鼠中，阻断IL-1β可减少KAC细胞数量并减缓早期肿瘤发展，这表明抗IL-1β药物有望预防肺癌，尤其是肺部呈现这种炎症信号的人群。
2017年，诺华公司的CANTOS试验测试了IL-1β阻断剂卡那单抗（canakinumab）用于预防心血管疾病，并作为探索性发现称该药还降低了肺癌发病率。然而，这种益处在人群层面较为有限，限制了其作为未筛选人群预防策略的应用。
在这项新研究中，研究人员重新分析了4,651名CANTOS参与者的数据后发现：基线14蛋白标志物组合水平较高的人群明显从卡那单抗中获益，其肺癌风险几乎减半，而低水平组未观察到有意义的效果。仅选择高水平人群时，只需使用卡那单抗治疗55人，就能预防1例肺癌，这与他汀类药物等已确立的心血管疾病预防策略相当。
伦敦大学学院临床博士生、弗朗西斯·克里克研究所访问科学家Tej Pandya表示，“我们利用48,000多人的血浆数据识别出这一14蛋白标志物组合，并在全球、80多位合作者参与的8个研究队列中完成验证，这令人难以置信。我们与实验室科学家紧密合作，通过小鼠模型理解其生物学机制，证明这种标志物反映的是癌症发生前的炎症性肺部环境改变。这证明，未来我们或许能用这一标志物组合，为肺癌高风险人群提供预防性治疗。”
“他汀类药物改变了心血管疾病的预防，用于治疗高密度脂蛋白患者。但肺癌领域，还没有一个类似的风险标志物或他汀类药物。在临床上，我们亲眼见证晚期肺癌诊断的沉重代价，因此能够在疾病发生前识别高风险人群并进行干预至关重要。”弗朗西斯·克里克研究所临床研究主任、伦敦大学学院癌症教授Charles Swanton表示，“发现肺部炎症状态的信号，让我们洞察到干预的最佳窗口期，此时预防性治疗可能最有效。”
数据图及参考来源：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00522-2
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