Science子刊封面：中山大学邓凯团队发现，HIV感染可将CD4⁺ T细胞转化为CD8⁺ T细胞

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

艾滋病（HIV/AIDS）严重威胁人类健康与社会经济发展，全球现有约4000万HIV感染者，每年新增约140万例。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能有效抑制病毒复制，但一旦停药，病毒迅速反弹，患者不得不终身服药。而长期服药所带来的药物毒性积累与病毒耐药突变等问题，也让防控形势依然严峻。

HIV 入侵靶细胞主要依赖人类免疫细胞表面的 CD4 受体分子。病毒入侵后，其蛋白Nef 和 Vpu 会“挟持”宿主细胞，下调甚至降解 CD4 分子，形成一种 CD4 阴性的 HIV 感染 T 细胞状态。一直以来，研究人员认为，这种 CD4 阴性的状态只是短暂并可逆的，当病毒进入潜伏期且残存的 Nef 和 Vpu 蛋白降解后，存活细胞上的 CD4 表达就会自然恢复。然而，HIV 感染后 T 细胞表面 CD4 的动态恢复过程，以及这类靶细胞的最终命运，一直未被深入探索。

2026 年 6 月 3 日，中山大学中山医学院邓凯教授团队（蔡金锋博士、董炜博士为论文共同第一作者）在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：HIV-1 infection converts CD4⁺ T cells to HLA class Ⅱ-restricted CD8⁺ T cells 的研究论文，该研究论文除了被选为同期封面文章。

该研究发现，HIV 感染会将部分 CD4⁺ T 细胞重编程为 HLA-Ⅱ 类分子限制性 CD8⁺ T 细胞。这一发现，开创性地揭示了 HIV 感染可诱导 CD4⁺ T 细胞转化为 CD8⁺ T 细胞，阐明了一种 HIV 导致 CD4⁺ T 细胞丢失的新机制，同时也证实了部分 CD8⁺ T 细胞也可成为病毒隐藏和持续存在的场所。

封面图片展示了感染了 HIV-1（红色双链 DNA 和单链 RNA）的 CD4⁺ T 细胞（红橙色）转化为保留克隆性 T 细胞受体特征（绿色）的 CD8⁺ T 细胞（蓝色）的过程。这种双色细胞从红橙色转变为蓝色，标志着谱系转换的关键时刻。该研究在相应的 CD4⁺ T 细胞群体中鉴定出这一类“诱导型” CD8⁺ T 细胞，并从机制上证明病毒辅助蛋白 Vpr（金色颗粒）和 TGF-β1 信号通路（亮蓝色）是驱动该过程的关键因素。出芽的病毒颗粒凸显了这些诱导型CD8+ T细胞参与病毒储库的能力。这一发现对于 T 细胞生物学以及 HIV-1 的治愈具有重要意义。

在这项工作中，研究团队发现，当 HIV 感染健康人来源的纯化 CD4⁺ T 细胞后，并非所有被感染细胞表面的 CD4 都能恢复。通过追踪 CD4 持续下调的感染 T 细胞群体，研究团队意外地发现了一群新生成的 TCRαβ⁺ CD4⁻ CD8α⁺ 细胞群体。进一步通过 Bulk TCR-seq 和 scRNA-seq 证实，这群新生成的 CD8⁺ T 细胞起源于感染前的 CD4⁺ T细胞，并尤其倾向于来自调节性 T 细胞（Treg）亚群。

在机制上，研究团队发现，HIV 辅助蛋白 Vpr 是驱动这一转化过程的关键因子。Vpr 通过上调 TGF-β1 并激活 SMAD3 信号通路，促使 CD4⁻ T细胞重编程为表达 CD8 的 T 细胞。

为了验证这一现象在感染者体内真实存在，研究团队采集了 HIV 急性感染者以及经 ART 长期控制的慢性感染者样本，综合运用 scRNA-seq、scTCR-seq、完整前病毒检测（IPDA）、病毒整合位点测序及 HLA 限制性检测等手段，证实 HIV 感染者 CD8⁺ T细胞中可以检测到病毒 RNA 及完整的前病毒 DNA，并且在同一感染者的 CD4⁺ 和CD8⁺ T 细胞中含有完全相同病毒整合位点，提示这些 CD8⁺ T 细胞是由感染的 CD4⁺ T细胞转化而来。此外，通过抗原特异性T细胞扩增实验，证实在 HIV 感染者体内存在 HLA-Ⅱ 类分子限制性 CD8⁺ T 细胞，它们与同一抗原特异性的 CD4⁺ T细胞共享完全一致的 TCR。这表明，HIV 诱导产生的 CD8⁺ T 细胞虽然转换了 T 细胞谱系身份，但仍然保留着转化前 CD4⁺ T 细胞的 HLA-Ⅱ 类分子限制性特征（CD8⁺ T 细胞在经典免疫学场景下应为 HLA-I 类分子限制性）。

HIV 感染诱导 CD4⁺ T 细胞转化为 CD8⁺ T 细胞的机制

该研究开创性地揭示了 HIV 感染可诱导 CD4⁺ T 细胞转化为 CD8⁺ T 细胞，阐明了一种 HIV 导致 CD4⁺ T 细胞丢失的新机制，同时证实部分 CD8⁺ T 细胞也可成为病毒隐藏和持续存在的场所。传统上被认为主要存在于 CD4⁺ T 细胞中的病毒储存库，实际上可能比人们此前认知的更加复杂和多样。该研究也揭示了一种全新的病毒宿主相互作用机制，拓展了人们对 T 细胞谱系转换的理解，为未来开发针对病毒储存库及免疫重建不良的新型干预策略提供了重要指导意义与临床转化前景。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aec4912