Cell重磅综述：刘光慧联合提出衰老标志统一框架——间充质漂移

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

当我们谈及衰老，通常会想到皱纹、白发、精力下降。而在生物学上，我们通常使用一组经典的衰老标志来描述衰老，自 2013 年首次提出以来，这些衰老标志已从 9 个扩展到 12 个，最近更是增加到了 14 个——基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、细胞自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、细胞外基质变化、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、菌群失调、以及心理-社会隔离。

不断增加的衰老标志，反映了衰老生物学日益复杂的特性，也体现了该领域试图全面把握其多维本质的努力。这些衰老标志影响深远，然而，将这些衰老标志转化为临床老年医学仍面临挑战：这些衰老标志在概念和机制上常有重叠，难以以标准化方式量化，且可能无法完全涵盖连接细胞功能障碍与组织及机体层面衰老的更高阶过程。

近日，Altos Labs 公司的Juan Carlos Izpisua Belmonte和中国科学院动物研究所刘光慧研究员作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Mesenchymal drift: A convergent framework for the hallmarks of aging 的综述论文。

该综述提出，间充质漂移作为整合衰老标志的统一框架，是串联起所有衰老标志的关键枢纽。间充质漂移既能由衰老标志引发，又能反过来强化衰老标志，形成一个推动全身性衰退的反馈网络。将衰老理解为间充质漂移，使研究重点从孤立的分子缺陷转向细胞身份和细胞状态调控的相互关联紊乱，从而为衰老生物学提供了一个更连贯的整体视角。因此，间充质漂移可能代表一种可测量且可靶向的机制，是多种年龄相关病理的基础。诸如部分重编程等干预手段或可抑制间充质漂移、恢复细胞身份，并同时对抗多个衰老标志，使其成为衰老生物学中一个重要的汇聚节点和可行的治疗靶点。

衰老新解，从“零件故障”到“身份迷失”

过去十多年里，衰老研究领域被“衰老标志”（Hallmarks of Aging）这一框架所主导，它像一份问题清单，列举了细胞在衰老过程中出现的各类“零件故障”：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失...

这份清单极大地推动了衰老研究，但也留下一个核心疑问——这些看似分散的问题之间，是否存在一个更上层的、统一性的驱动力？

在这篇综述论文中，研究团队提出，“间充质漂移”（Mesenchymal Drift），即细胞逐渐丧失谱系特异性并获得间充质特征的过程，作为整合衰老标志的统一框架。

这一框架源自该团队最近发表的一项研究——

2025 年 8 月，Juan Carlos Izpisua Belmonte、Jinlong Y.Lu等人在Cell期刊发表了题为：Prevalent mesenchymal drift in aging and disease is reversed by partial reprogramming 的研究论文。

该研究发现，随着年龄增长或疾病侵袭，越来越多的细胞开始“迷失”自己的身份，丢掉了“专业技能”，变得“不务正业”，甚至开始搞破坏，他们将这种现象称为——“间充质漂移”（Mesenchymal Drift，MD），更令人振奋的是，使用山中因子（OSKM）诱导的部分重编程能够显著逆转间充质漂移，并在细胞与组织层面实现衰老转录组的“返老还童”。

核心机制，何为“间充质漂移”？

间充质漂移并不是一个全新的、独立的现象，而是对一个已有过程的重新定义和整合，它最经典的范例是“上皮-间质转化”。

在胚胎发育或伤口愈合时，上皮细胞会暂时获得迁移能力，这是一种有益的、可逆的“兼职”状态。然而在衰老过程中，在各种压力信号的持续轰炸下，这种转变失去了控制，变成一种慢性、不可逆的“身份迷失”——细胞卡在了一种既不像自己、又未完全变成成纤维细胞的“杂合状态”。

这种漂移影响广泛，它不仅发生在肺泡、肾小管上皮细胞，也发生在血管内皮细胞、肝脏星状细胞，甚至大脑的血管周细胞中。尽管起始细胞类型不同，但它们最终都汇聚于相似的基因表达程序，共享 TGF-β、Wnt 等关键信号通路。

这解释了为何衰老在多种器官中表现出共性的病理特征——纤维化。当越来越多的功能细胞“不务正业”，转而去分泌胶原蛋白等细胞外基质时，器官就会逐渐变硬、失去功能。

间充质漂移的多样化细胞起源

间充质漂移如何串联所有衰老标志？

在这篇综述中，研究团队详细论证了间充质漂移如何与每一个已知的衰老标志形成双向的、自我强化的反馈循环。

传统视角下，衰老标志是并列的“因”，共同导致功能衰退这个“果”，而间充质漂移框架则描绘了一幅更动态的图景——看似分散的衰老标志通过间充质漂移被紧密地串联并放大——

• 基因组不稳定性与间充质漂移共同构成一个自我强化循环，在衰老的组织中，这种相互作用会加速纤维化重塑和功能衰退，因为基因组不稳定性与间充质漂移相互促进，从而推动纤维化、组织功能障碍以及年龄相关疾病。
  

• 端粒磨损是间充质漂移的关键驱动因素，而关键的间充质调控因子则反过来调控端粒完整性，形成一个反馈环路，从而放大组织重塑、纤维化以及衰老相关的细胞可塑性。

• 表观遗传改变是间充质漂移的核心调控因子，将组蛋白修饰、转座元件、增强子动态、DNA 甲基化以及 miRNA 网络与细胞可塑性、纤维化及年龄相关表型联系起来。
  

• 蛋白质稳态丧失会调控细胞可塑性，并与间充质漂移相互作用，促进纤维化及其他衰老相关病理变化。

• 细胞自噬失能会导致受损细胞器和蛋白的积累，这些细胞内垃圾会激活炎症反应和应急信号，间接促进间充质漂移。
  

• 线粒体功能障碍与间充质漂移形成正反馈循环，加速了衰老组织中的纤维化、炎症及疾病进展。
  

• 营养感知失调，即随年龄增长的合成代谢通路持续过度活跃以及分解代谢及应激适应程序逐渐减弱，共同促进间充质漂移和组织功能障碍。

• 细胞衰老与间充质漂移高度重叠，二者共享多种特征，相互诱导，并达到共同终点——组织功能丧失和纤维化。

• 干细胞耗竭的特征是自我更新能力下降、谱系分化偏向以及再生潜力受损，而间充质漂移消耗了组织的功能细胞库，间充质漂移还伴随着局部微环境的重塑，从而形成正反馈环路，进一步加剧干细胞耗竭。

• 细胞间通讯改变随衰老而来，影响稳态和内分泌调节，而间充质漂移通过改变旁分泌信号重塑微环境，促进促炎性和促纤维化通路的相互作用。

• 细胞外基质改变会加剧间充质漂移，形成正反馈环路，驱动慢性炎症、纤维化和功能衰退。间充质漂移则通过劫持生理可塑性程序并重塑细胞外基质，持续推动组织退行性变和全身性衰老。

• 慢性炎症驱动间充质漂移的发展，而间充质漂移则会加剧炎症，从而加速纤维化和功能衰退。
  

• 菌群失调与上皮-间质转化（间充质漂移的一种类型）协同作用，损害肠道屏障完整性，并促进微生物易位、慢性炎症和组织重塑。

间充质漂移整合并放大了基本的和拮抗性衰老标志

间充质漂移有助于整合性衰老特征的显现

间充质漂移作为一条汇聚轴，重塑衰老与疾病中的细胞状态全景

间充质漂移是人类组织中随年龄增长而上调的排在前列蛋白质组特征之一

因此，间充质漂移并非另一个并列的衰老标志，而是一个高层次的统一框架。它像一张网的中心节点，将各种分子层面的损伤连接、整合、放大，最终表现为组织纤维化和器官功能衰退。

应用前景，从诊断到干预的全新思路

将衰老理解为细胞的身份漂移，不仅是一个理论突破，更带来了全新的应用视角。

在诊断上，间充质漂移为我们寻找衰老的生物标志物指明了方向，研究发现，无论是老年个体的血液，还是衰老的组织，其蛋白质组中间充质漂移相关信号都显著富集。这意味着，我们未来或许可以通过血液检测，量化一个人全身细胞的“身份迷失”程度，从而更早、更精准地评估生物学年龄和疾病风险。

在治疗上，间充质漂移为我们指出了一条潜在的根本性干预路径：如果我们能逆转或阻止细胞的间充质漂移，或许就能同时改善多个衰老标志，实现“一石多鸟”。

该综述中重点讨论了一种充满前景的策略——部分重编程。通过短暂激活被称为“山中因子”的几个关键基因，可以让衰老细胞“回溯发育时间”，恢复到更年轻的表观遗传状态和基因表达谱。

靶向间充质漂移以恢复组织稳态并减轻衰老标志

研究表明，这种部分重编程能有效逆转细胞和动物模型的间充质漂移特征，同时改善基因组稳定性、线粒体功能、降低炎症水平，并促进组织再生。它不修复单一零件，而是尝试重装整个系统的“操作系统”。

范式转变，从治疗疾病到管理衰老

这项研究的意义，远不止于提出一个新术语，它更代表了一种思维范式的转变——

• 从分散到整合：它将研究的焦点，从寻找一个个独立的“坏零件”，转向理解维持细胞身份稳定的整体“系统韧性”为何会崩溃。

• 从静态到动态：衰老不再被视为损伤的静态堆积，而被理解为一个细胞状态在“身份景观”中逐渐滑向病理“山谷”的动态过程。

• 从对症到对因：它启示我们，未来最有效的抗衰老策略，或许不是去修复每一种具体损伤，而是增强细胞维持自身身份稳定的“缓冲能力”，或者像部分重编程那样，直接将它们推回正确的“身份轨道”。

当然，这一框架仍有一些问题有待完善。例如，哪些组织中最先从哪里开始间充质漂移？间充质漂移在不同人群中为何有快慢之分？如何在抑制有害漂移的同时，保留机体必需的、用于损伤修复的短暂可塑性？

总的来说，这篇综述提示我们——衰老，或许始于细胞身份的迷失，而未来的抗衰老疗法，可能就在于帮助这些迷失的细胞找回自我，

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00455-1

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00853-0