华东理工大学王熳炯/李剑/徐以香揭示通过结构优化天然产物梓醇获得强效抗心衰候选药物JZ19

心力衰竭是一种严重威胁全球健康的疾病，尽管现有药物能部分缓解症状，但很多患者疗效有限，尤其难以有效逆转病理性心脏肥大和心肌损伤。天然产物梓醇（catalpol）一种从中药地黄中提取的活性成分，已被发现具有抗炎、抗氧化和心血管保护作用，并在动物模型中显示出一定的抗心衰潜力。

基于此，华东理工大学王熳炯/李剑/徐以香等研究团队在American Chemical Society杂志发表了“Structure Optimization of Natural Product Catalpol to Obtain Novel and Potent Analogs against Heart Failure”揭示了天然产物梓醇的结构优化以获得抗心力衰竭的新型强效类似物。

作者旨在突破天然产物梓醇的结构局限，设计了一系列新型类似物以提升抗心力衰竭效果和代谢性质。其中，化合物 JZ19 表现最优：在心肌细胞损伤实验和异丙肾上腺素诱导的小鼠心衰模型中，其疗效均优于梓醇。机制研究表明，JZ19通过激活 PI3K-AKT-GSK3β 信号通路，有效抑制心脏肥大和心肌细胞凋亡，从而改善心脏功能。此外，JZ19还具有良好的药代动力学特性和安全性。该研究为JZ19作为新型心衰治疗药物的进一步开发提供了有力的药理学依据。

图一 天然梓醇衍生物的取代位点及代表性衍生物结构

心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段常伴随病理性心脏肥大和心肌重塑，现有药物对肥大的逆转效果有限。PI3K-AKT-GSK3β通路在这一过程中起关键作用：其过度激活会抑制GSK3β（肥大负调控因子），促进心肌异常增生。

天然产物梓醇具有抗心衰潜力，但存在生物利用度低、半衰期短等成药性缺陷。为此，作者在梓醇C10位引入酰胺或醚键，设计合成了26个新型衍生物以提升稳定性与活性。

筛选发现，JZ19在细胞和异丙肾上腺素诱导的小鼠心衰模型中效果显著优于梓醇，能有效改善心功能。机制上，JZ19通过调控PI3K-AKT-GSK3β通路，恢复GSK3β活性，抑制心脏肥大和细胞凋亡，并展现出良好的药代特性和安全性。

图二 梓醇衍生物对氧糖剥夺诱导的心肌细胞损伤的保护作用

为评估梓醇衍生物对心肌细胞损伤的保护作用，作者采用结晶紫染色法检测氧糖剥夺（OGD）处理的H9c2细胞活力。结果显示，OGD 3小时后约50–60%细胞死亡；而5或50 μM的梓醇、JZ01、JZ03和JZ19均显著减轻损伤，其中JZ01、JZ03和JZ19效果优于梓醇。

在新生大鼠原代心肌细胞中进一步验证发现，JZ03和JZ19在低至1 μM浓度下即提供显著保护，JZ01效果中等。此外，在293T细胞中，这些化合物均未显示明显细胞毒性。

对活性更强的JZ03和JZ19进行乳酸脱氢酶（LDH）释放检测，结果显示二者显著减少OGD诱导的LDH泄漏，表明其可保护细胞膜完整性。同时，在H9c2细胞中，JZ03、JZ19和梓醇均能有效降低OGD引起的活性氧（ROS）水平，且JZ03和JZ19在更低浓度下即表现出优于梓醇的抗氧化能力。

这些结果凸显了结构修饰对提升梓醇心脏保护活性的重要性，尤其是JZ03和JZ19展现出更优的药效与安全性。

图三 梓醇衍生物对异丙肾上腺素诱导心力衰竭小鼠的心脏保护作用

作者通过建立异丙肾上腺素输注诱导的压力超负荷心力衰竭小鼠模型系统比较了梓醇、JZ03和JZ19的体内心脏保护作用。结果显示，持续的异丙肾上腺素输注导致左心室收缩功能障碍，表现为射血分数（EF）和缩短分数（FS）显著下降。

JZ19在20 mg/kg剂量下显著改善了心脏功能，EF和FS分别提升至58.46%和31.27%，显示出比相同剂量下的梓醇更强的治疗效果。

JZ03在5 mg/kg剂量下也有一定疗效，EF和FS分别为55.41%和28.23%；但在20 mg/kg剂量下，其对收缩功能的改善不明显，EF为53.73%，FS为27.50%。

梓醇同样在20 mg/kg剂量下缓解了症状，但效果不如JZ19显著。

进一步的功能测试包括转棒实验和抓力测试（）显示，JZ03和JZ19组的小鼠运动能力和身体机能得到显著增强。小麦胚芽凝集素染色揭示，与模型组相比，20 mg/kg的梓醇和5 mg/kg的JZ19能有效减少心肌细胞肥大，而20 mg/kg的JZ19更是在抑制心肌细胞肥大方面表现突出。此外，JZ03和JZ19还减少了心脏纤维化。

综上所述，JZ19不仅在较低剂量下即可提供显著的心脏保护作用，还能有效改善心肌细胞肥大和纤维化，展现出优于梓醇和JZ03的治疗潜力。

总结

本研究鉴定出一种经结构修饰优化的梓醇衍生物JZ19，其展现出更优越的心脏保护特性。JZ19通过抵抗心脏肥大，有望成为心力衰竭的治疗药物。作者的研究证实了基于天然产物的药物开发在生成心力衰竭创新治疗方法方面的潜力并将JZ19呈现为心力衰竭治疗领域中有前景的候选药物。

文章来源

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02591

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