Life Metabolism | 肖瑞平团队开发结构指导设计的PCSK9肽表位疫苗，探索长期降脂与动脉粥样硬化防治新策略

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键危险因素，长期、稳定、可持续地控制LDL-C水平，是ASCVD预防和管理中的核心问题。目前，他 汀 类药物仍是降脂的一线疗法，但部分患者存在 不 耐受或疗效不足。以PCSK9为靶点的单克隆抗体（如依 洛尤单 抗、阿利西尤单抗等）和siRNA药物（如英克司兰）已在临床上显示出明确降脂作用，但仍面临反复给药、治疗费用较高和长期使用负担等现实限制。 由此， 能否通过主动免疫诱导机体产生靶向PCSK9的抗体，成为一种值得探索的长期降脂策略。

近日，北京大学肖瑞平团队在Life Metabolism期刊发表题为Structure-Guided Design of a PCSK9 Epitope Vaccine with Efficacy Against Hyperlipidemia and Atherosclerosis的研究论文。 该研究综合利用蛋白质数据库（PDB）中已解析的PCSK9–抗体复合物结构和AlphaFold3预测结构，围绕PCSK9与抗体的结合界面进行表位筛选，设计了一种PCSK9肽表位疫苗， 并在小鼠、豚鼠和非人灵长类动物中，从免疫原性、安全性、血脂调控和动脉粥样硬化病变等层面进行了评估 。

PCSK9是一种主要由肝脏分泌的蛋白酶，可与肝细胞表面的LDL受体（LDLR）结合，促进LDLR内吞并进入溶酶体降解，从而削弱肝脏清除循环LDL-C的能力。因此，抑制PCSK9功能可增加细胞表面LDLR水平，促进血液中LDL-C清除。通过计算PCSK9–抗体结合界面中的埋藏表面积（buried surface area, BSA）并分析氢键相互作用，研究人员锁定了三个位于PCSK9蛋白表面、与抗体结合相关的短肽区域，作为潜在B细胞表位候选。序列比对分析显示，这些表位在包括人、猴和小鼠在内的多个物种中高度保守，为后续在不同动物模型中评估免疫反应提供了基础。

由于候选表位仅为约10个氨基酸的短肽，单独作为免疫原时通常难以诱导足够强的抗体反应。为增强免疫原性，研究团队采用模块化设计：将PCSK9 B细胞表位通过柔性 连 接肽与来源于 麻疹病毒的外源T-helper（Th）表位融合，并进一步比较不同佐剂组合。结果显示，在三种候选疫苗中，PVC3能够诱导较强的PCSK9特异性IgG反应；CpG联合铝佐剂的配方在小鼠中表现最佳。该抗体反应可维持至24周，在豚鼠中也能诱导明确的PCSK9特异性抗体。研究团队还通过体重、肝肾功能指标、主要脏器组织学和ELISPOT检测评估 安全性 ，在临床前动物模型中未观察到 明显系统毒性 或由PCSK9表位本身触发的T细胞 介 导自身免疫信号。

随后，研究人员在预防性高胆固醇小鼠模型中评估PVC3疫苗的疗效。 在预防模型中， 研究人员先给健康小鼠接种疫苗，再通过病毒载体使其过度表达可导致高脂血症的突变型人PCSK9 （AAV-hPCSK9D374Y） 。 结果显示，与对照组相比，PVC3接种显著抑制LDL-C和总胆固醇升高，而HDL-C和甘油三酯未见明显改变；肝组织H&E和Oil Red O染色也显示 接种组 肝脏脂质沉积减少。这些结果提示，PVC3在该模型中可预防PCSK9驱动的血脂异常及相关肝脏脂质沉积。

在治疗 性 模型中， 研究团队 对 自发 发展成 高胆固醇 血症 和动脉粥样硬化 病变 的 ApoE -/- 小鼠 进行PVC3疫苗治疗 。结果显示PVC3免疫后，小鼠LDL-C水平上升速度较对照组减缓， 与对照组相比，PVC3免疫后小鼠LDL-C水平上升速度减缓，在第4周和第14周分别相对降低约29%和20%；总胆固醇也出现类似变化，而HDL-C和甘油三酯未见明显改变。 组织学分析显示， 接种组 肝细胞脂质沉积减少。

研究人员进一步分析了PVC3对 ApoE -/-小鼠动脉粥样硬化病变的影响。全主动脉Oil Red O染色显示， 接种组 主动脉斑块面积低于对照组；主动脉根部切片分析也显示， 接种组 斑块面积和坏死核心比例降低。这些结果提示，在该小鼠模型中PVC3 介 导的PCSK9主动免疫不仅与LDL-C降低相关，也伴随动脉粥样硬化斑块负担减轻。

为了进一步评估转化潜力，研究人员还在非人灵长类动物中进行了两剂免疫实验。PVC3能够诱导较强且持续的PCSK9特异性抗体反应， 且肝肾 功能指标和自身免疫相关检测未见明显异常。然而，与小鼠模型不同，在小样本健康非人灵长类动物实验中，研究人员未观察到PVC3相较对照组对LDL-C、总胆固醇、HDL-C或甘油三酯水平产生统计学显著影响。 这一结果提示，PCSK9疫苗的药效可能受基础血脂状态、动物模型和代谢代偿机制影响，后续仍需在高脂血症非人灵长类模型、更多机制性药效指标以及更优化的疫苗设计中进一步验证。

综上 所述 ，本研究提供了一种结构指导设计PCSK9肽表位疫苗的临床前证据。PVC3可在多种动物中诱导PCSK9特异性抗体，并在高胆固醇相关小鼠模型中降低LDL-C、减少肝脏脂质沉积并减轻动脉粥样硬化病变；现有安全性评估未观察到明显系统毒性或自身免疫相关信号。尽管其在健康非人灵长类动物中的降脂效应 、相关机制与转化潜力 尚 需进一步验证 ，该研究 仍 为探索低频给药、主动免疫型PCSK9干预策略提供了新的方向。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag013

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