上海
我们日常能明显感受到，身体状态、情绪甚至病痛发作都有昼夜差别，癫痫也是如此。不少癫痫患者的发作常常集中在白天，昼夜发作规律十分突出，但背后原因一直不够明确。
基于此，2026年5月26日，复旦大学丁凤菲、黄志力团队在《Acta Pharmacologica Sinica》杂志发表了“Astrocytic adrenergic α2 receptor contributes to the mechanisms underlying the circadian rhythmicity of seizure susceptibility”，揭示了星形胶质细胞α2信号-乳酸代谢-中链脂肪酸调控癫痫昼夜节律的全新通路。
研究发现癫痫发病风险存在昼夜节律，小鼠在白天光照期比夜间黑暗期更容易出现严重癫痫；海马星形胶质细胞上的肾上腺素α2受体是关键调控因子，敲低该受体会只在白天加重癫痫，用受体激动剂可部分缓解；该受体能抑制去甲肾上腺素诱导的星形胶质细胞乳酸过量生成，而补充中链脂肪酸可生成能透过血脑屏障的酮体，抵消乳酸的致痫作用、改善癫痫，并消除癫痫发病的昼夜差异，说明星形胶质细胞α2受体信号介导了癫痫易感性的昼夜节律。
图一 小鼠癫痫模型建立与发作特征、昼夜规律
作者用病毒调控小鼠海马神经元，注射CNO药物诱发癫痫并分成轻、重度两种：轻度脑电异常放电持续12–30秒，重度超过20秒、脑电波幅明显更高、行为反应更重。CNO剂量越高，癫痫越容易发作、次数越多、发病也越快，最终选定0.5 mg/kg作为后续用药剂量。
一共记录到 91 次癫痫发作，轻度多为低级别行为发作，重度多为高级别严重发作，且大多在给药2–3小时后出现。
癫痫基本都发生在小鼠清醒时，所以只统计清醒状态下的发作，同时发现白天光照期比夜晚更容易诱发重度癫痫。
图二 昼夜时段下星形胶质细胞调控癫痫差异
作者接下来利用病毒分别调控小鼠海马星形胶质细胞的Gi 抑制通路和Gq 激活通路，同时用化学遗传方法构建癫痫模型，分别在白天光照期 ZT3、夜晚黑暗期 ZT15 注射 CNO 观察效果。
结果发现：在光照期激活星形胶质细胞 Gi 通路，能明显减少轻度癫痫发作、延后首次发作时间；而激活 Gq 通路则没有明显抗癫痫作用。
到了黑暗期，Gi 通路对轻度癫痫的抑制效果就不再明显。说明海马星形胶质细胞主要在白天光照期通过 Gi 通路发挥抑制癫痫的作用，且这种调控具有明显昼夜时间差异。
图三 星形胶质细胞α2受体调控昼夜癫痫
小鼠体内觉醒相关的去甲肾上腺素白天少、晚上多，能发挥抗癫痫作用，并且可分别激活星形胶质细胞上α1、α2、β1三种受体的不同信号通路。
只敲低海马星形胶质细胞α2受体时，只在白天光照期明显加重癫痫发作次数、延长发作时间、提前发病；敲低另外两种受体则没什么影响，夜间时段也不会出现明显变化。α2受体下调后，癫痫白天更容易发作的昼夜规律依然存在。
用右美托咪定激活α2受体能部分挽回受体缺失带来的癫痫加重。另外，阻断α2受体会进一步促进去甲肾上腺素刺激星形胶质细胞产生并向外排出更多乳酸，说明星形胶质细胞α2受体本身能限制乳酸过量生成，从而调控癫痫和它的昼夜节律。
总结
该研究探明了星形胶质细胞α2肾上腺素受体是调控癫痫发作昼夜节律的关键靶点，揭示了受体-乳酸代谢的新机制，也为生酮饮食、靶向α2受体药物治疗时辰性癫痫提供了理论依据。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41401-026-01833-6
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