In vivo CAR-T递送技术的创新方向及其专利策略考量（总）

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（来源：TiPLab）

本系列我们介绍了目前in vivo CAR-T递送领域的两种主流递送技术：慢病毒递送体系和LNP递送体系。在本系列文章的最后一篇，我们将针对这两种递送技术的创新方向及其对应的专利策略进行总结。

In vivo CAR-T递送技术的创新方向及其专利策略考量（总）

by

TiPLab 七里香 & GoGoSheep

In vivo CAR-T疗法通过将编码CAR的有效载荷直接递送至患者体内，在体内完成T细胞的基因改造。这一路径绕开了传统体外制备CAR-T细胞的复杂流程，有望将CAR-T疗法从个性化定制转变为通用化药物，显著提升其患者可及性。

然而，体内应用场景的转换也带来了一系列新的技术挑战。我们观察到，递送载体的选择在很大程度上影响了后续技术路线的发展方向。

慢病毒载体基于工程化病毒结构，通过包膜蛋白识别并进入靶细胞，可将CAR转基因整合至宿主基因组，实现基因的长期稳定表达。其优势在于基因递送效率高、表达持久，但面临靶向特异性不足、免疫原性强、T细胞活化控制难以及潜在的插入突变风险等挑战。

LNP载体由可电离脂质、PEG修饰脂质、辅助磷脂和胆固醇等组分构成，通过包裹mRNA等有效载荷介导体内递送。相较于慢病毒载体，LNP载体不含病毒成分，免疫原性较低，可支持重复给药，且由于mRNA不整合基因组，从根本上规避了插入突变风险。但其天然偏向肝脏富集、mRNA稳定性较差，需要解决体内分布调控、免疫细胞靶向和表达持续时间有限等核心问题。

总体来看，靶向性是两种载体在体内场景下所面临的共同问题。但由于二者在载体本身的结构与作用机制上存在差异，使得其在安全性、表达时效性等方面所面临的挑战亦各有侧重，并进一步衍生出不同的技术创新方向。

图1 In vivo CAR-T慢病毒载体和LNP载体领域的主要技术创新方向

专利布局策略

尽管慢病毒载体和LNP载体在其技术特征和技术创新方向上存在差异，但在in vivo CAR-T这一领域，其专利布局策略的核心均为：结合针对体内递送场景发挥技术效果的关键创新点及现有技术界限，准确定位核心发明点，并以此为锚点构建多层次专利壁垒。

体内递送场景对递送载体提出了多维度的适应性改造要求。以慢病毒载体为例，为适应体内递送，需要同时解决靶向特异性、免疫原性、T细胞活化等多个技术问题，每个问题又可能存在多种改造方向。与此同时，现有技术已经形成了一定的积累，例如，VSV-G的去结合活性突变位点已有较为密集的专利布局，部分T细胞靶向元件和活化元件也已有成熟的专利覆盖。

在这样的背景下，体内递送载体的核心发明点通常存在两种类型：

• 完全创新的改造方式：针对某个技术问题，开发一种领域内玩家尚未涉足的改造方案，例如，采用新的靶向机制、筛选新的病毒糖蛋白或突变位点、采用全新的脂质化学骨架等。目前，领域内玩家逐渐密集，针对各类技术问题的改造方向呈现高度发散、高度多样化的特点，因此，对于现阶段希望入局的玩家而言，探索这类发明点的空间正在逐渐收窄，难度相对更大。

• 已有改造方式的组合：将针对同一技术问题的多个改造方式，或针对多个技术问题的多个改造方式进行组合。此时，技术效果的实现是由特定的改造方式组合带来的。

从具体的专利布局策略来看，企业应首先基于现有技术情况明确自身的核心发明点落在何处，优先围绕这一核心发明点构建技术平台层面的专利壁垒，以阻碍应用于不同适应症、不同靶点的玩家。在此基础上，再进一步向外围拓展，包括：（1）通过涵盖核心发明点的各类组合方案，构建具有平台属性的专利保护范围；（2）覆盖不同侵权场景的专利，包括制备工艺、给药方法、产品应用等方向。

总体来看，当前in vivo CAR-T体内递送领域的新入局玩家持续增多，在各个技术改造方向上都可以看到新的专利持续出现。在这一格局下，尽早识别核心发明点并抢占专利申请日尤其重要。

专利侵权风险

慢病毒载体与LNP载体在体内递送场景下，面临的专利风险情况既有共性，也因其不同的技术发展历程、技术特征和既有专利情况存在较多差异。因此，企业在进行自由实施（FTO）分析时可以基于自身的技术方案有所侧重。

载体元件层面的风险

从宽泛的专利风险角度来看，慢病毒载体和LNP载体均为相对成熟的递送平台，其早期的基础宽泛专利在in vivo CAR-T产品真正进入商业化阶段时，可能已陆续到期。但选择tLNP载体的企业，由于其技术发展时间较短，相关平台专利的到期日较晚，仍需要关注tLNP平台、靶向分子缀合方式以及tLNP应用于CAR等新型体内递送场景所形成的潜在宽泛专利风险。

在针对体内递送场景进行改造的元件方面，两者均需要重点排查，但侧重点有所不同。

针对慢病毒载体，由于其在体内递送领域起步相对较晚，在各个改造方向上存在保护范围宽泛且专利到期日较晚的平台专利。同时，由于慢病毒载体可针对体内递送场景进行改造的元件较多，风险排查需要覆盖的层次也更为丰富，既包括单独的改造元件，也包括各元件之间的各类组合方案，需要全盘考虑。

针对LNP/tLNP载体，相较于慢病毒载体的多层次排查需求，其风险排查的焦点则相对集中。针对具体的LNP/tLNP，其排查重点主要落在阳离子脂质结构、抗体序列、连接靶向分子与脂质分子的Linker结构等相关的专利风险。

有效载荷层面的风险

从宽泛的专利风险角度来看，慢病毒载体和LNP载体在CAR结构层面所面临的底层专利风险整体较为可控，以二代CAR结构为例，相关的底层平台专利已陆续到期失效。

两种载体在有效载荷层面的风险差异，主要源于各自递送的核酸类型不同。

慢病毒载体方面，其面临的风险主要来自基因表达调控元件，例如T细胞特异性启动子、“化学开关”系统等。若技术方案涉及此类针对体内递送场景的改造，则需要重点排查这些调控元件的专利风险。

LNP/tLNP载体方面，与慢病毒载体不同的是，其递送的有效载荷为mRNA形式，mRNA作为治疗性载荷的技术发展历程相对较短，这意味着与其相关的底层技术平台专利的到期日相对较晚。因此还需关注来源于mRNA元件优化、mRNA核苷修饰以及circRNA等新型RNA形式等方向上的平台型宽泛专利的风险。此外，为了提高安全性和有效性，LNP载体可选择具有基因组整合功能的有效载荷（如转座子系统等），在这种情况下，除了LNP和mRNA本身的专利风险外，还需同步排查对应基因编辑技术的基础平台专利。

结语

In vivo CAR-T技术正处于从概念验证向产业落地的快速发展时期，对于国内创新药企来说，当前是进入体内CAR-T领域的重要时机。在这一阶段，专利布局与风险管理均不容忽视，我们建议，既要围绕自身核心发明点构建系统化的专利壁垒，也要在研发进程中及时开展FTO排查，识别并规避潜在的侵权风险。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。

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