四川
心脏在衰老过程中，往往伴随着心肌纤维化、慢性炎症以及微血管稀疏，这些因素共同导致了老年性心力衰竭的发生。如何从细胞分子层面逆转这一退行性病变，一直是心血管医学领域的巨大挑战。
2026年5月29日，来自德国海德堡大学的研究团队在Cardiovascular Research杂志上发表了题为 “Deletion of endothelial SOX9 reverses aging-induced cardiac dysfunction” 的研究论文。
该研究发现，内皮细胞中的转录因子 SOX9 是驱动心脏衰老的关键开关。无论是在小鼠还是人类心脏中，内皮 SOX9 都会随年龄增长而显著上调，而特异性敲除内皮 SOX9，不仅能预防心脏衰老，还能使已经衰老的心脏功能得到逆转。
研究人员首先对比了 3 个月大（年轻）和 24 个月大（衰老）的小鼠心脏，发现衰老小鼠心脏中的 SOX9 表达显著升高。为了验证这一发现在人体中是否同样存在，研究人员又分析了 4 个包含健康人类心脏单核转录组的公开数据库（涵盖 5 名 4-21 岁的年轻供体与 8 名 40-75 岁的老年供体）。结果显示，在人类衰老心脏中，血管内皮细胞集群中 SOX9 同样显著表达。
为了揭示内皮 SOX9 表达上升的病理生理学意义，研究人员随后构建了两种内皮特异性敲除 Sox9 的小鼠模型。第一种是在小鼠 6 周大时便敲除内皮 Sox9，超声心动图和导管检测显示，对照组小鼠在 12 至 24 个月大时出现明显的心舒张功能不全，而敲除组小鼠的心脏功能在衰老过程中得到了保护。第二种是在小鼠已经步入老年（18 个月大）且心脏已经出现病变时，再注射药物诱导敲除内皮 Sox9。令人振奋的是，这种“亡羊补牢”的挽救方法，仍旧可以成功逆转老年小鼠的心脏舒张功能障碍，并显著减少心肌中沉积的间质胶原纤维。
研究人员紧接着对小鼠心脏的非心肌细胞进行了单细胞 RNA 测序及细胞通讯分析，发现了三大作用机制：
机制一：在衰老对照组小鼠中，内皮细胞分泌的信号会诱导稳态的成纤维细胞（FB3）转化为一种处于后期的有害分泌型成纤维细胞（FB1）。这种 FB1 细胞会大量释放促炎和促纤维化因子。内皮 Sox9 敲除后，内皮细胞改而释放 Agrn、Lamb2 等信号，成功将成纤维细胞维持在健康的 FB3 状态。
机制二：单细胞分析显示，内皮Sox9的缺失改变了内皮与免疫细胞的通讯，从而在心脏中富集了一种具有免疫调节作用的调节性 B 细胞。这类调节性 B 细胞能够诱导促炎性的中性粒细胞（NTs）发生细胞凋亡。流式细胞术与 TUNEL 染色证实，Sox9 敲除组小鼠心脏中，浸润的有害中性粒细胞显著减少且凋亡比例增加，降低了衰老心脏的慢性炎症。
机制三：研究人员发现，在体外长期传代的衰老血管内皮细胞中，SOX9 和细胞衰老标志物 CDK4I 均显著上调，且细胞迁移能力受损。通过腺病毒让年轻内皮细胞过表达 SOX9，可以直接诱导其产生 CDK4I 并抑制其迁移，证明 SOX9 自身就足以直接驱动内皮细胞衰老。
更有趣的是，虽然 Sox9 仅仅在内皮细胞中被敲除，但可以让老年小鼠的心肌细胞基因表达谱维持在年轻水平。测序富集分析显示，对照组老年的心肌细胞充斥着蛋白质降解、氧化应激和凋亡相关基因，而 Sox9 敲除组的心肌细胞则富集了蛋白质合成与折叠、线粒体呼吸以及抑制凋亡等保障细胞活力的正向通路。
总的来说，这项工作深入揭示了内皮细胞在器官衰老中的主动核心角色。内皮 SOX9 的激活不仅会导致内皮细胞自身的衰老，还会通过旁分泌形式驱动成纤维细胞恶化、微血管稀疏、诱发心肌无菌性炎症并恶化心肌细胞的能量代谢。
参考文献：
https://academic.oup.com/cardiovascres/advancearticle/doi/10.1093/cvr/cvag120/8698212
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