上海
估计很多人都有这样的体验：长期被腰痛、偏头痛等慢性疼痛折磨，就会慢慢变得情绪低落、对什么都提不起劲，甚至陷入绝望。
其实，慢性疼痛会慢慢改变大脑的奖赏中枢腹侧被盖区（VTA）。过去认为只要止住疼，情绪自然就会好。但最新研究告诉我们，疼痛本身和疼痛带来的绝望感，在大脑中是两个不同步的过程。即使疼痛缓解了，大脑可能已经发生了不可逆的改变。
2026年5月22日，美国亚利桑那大学Arthur C. Riegel教授团队在《iScience》上发表研究《Temporal multi-omic exploration of the ventral tegmental area in chronic pain and passive coping behaviors》。
研究发现，慢性疼痛引发消极应对行为具有延迟性，术后4周才出现，与疼痛本身不同步。VTA从早期的适应性抵抗（增加蛋白合成）演变为晚期的适应不良崩溃（代谢危机+细胞损伤）。核心病理是内源性大麻素2-AG耗竭和Kv7钾通道重构，靶向这两个节点可逆转绝望行为。
为什么已经不疼了心情还是很糟糕？
研究人员采用部分坐骨神经结扎（pSNL） 模型，通过机械痛阈测试和强迫游泳实验（FST）评估小鼠的疼痛和绝望样行为。
结果显示，术后 1 周，手术小鼠均出现机械痛敏；术后 4 周，假手术组痛敏消失，pSNL 小鼠持续疼痛。仅雄性 pSNL 小鼠在 4 周出现不动时间显著增加的消极应对行为。
因此，慢性疼痛不会立刻引发消极情绪，而是延迟出现行为异常。
VTA 呈现两阶段时间依赖性分子重塑
团队对VTA组织进行了无标记定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，比较术后1周（早期）和术后4周（晚期）的分子变化。
结果显示，术后 1 周为适应期，核糖体生成、代谢相关蛋白上调，大脑尝试代偿应对疼痛；术后 4 周为失调期，自噬、凋亡通路激活，细胞骨架蛋白降解，CaMK1α 信号通路异常激活。
因此，VTA分子变化呈现明显的两阶段特征：早期是“适应性抵抗”，晚期是“适应不良崩溃”。
核心病理：2-AG 耗竭与 Kv7 通道双重失灵
团队通过脂质组学分析VTA中的内源性大麻素水平。
结果显示，术后 4 周，VTA 中内源性大麻素 2-AG 显著下降，突触前抑制功能失效；雄性小鼠多巴胺神经元中 Kv7.2 表达升高、Kv7.3 降低，突触后 M 电流抑制作用减弱，雌性小鼠无此改变。
因此，2-AG耗竭和Kv7通道重构共同导致VTA神经元过度兴奋，这是慢性疼痛引发绝望行为的核心病理。
药理学靶向干预可有效逆转被动应对
研究进行了药理学实验验证靶点有效性。
给术后 4 周的雄性 pSNL 小鼠腹腔注射外源性 2-AG 或 Kv7 通道开放剂瑞替加滨，结果显示两种药物均能显著减少小鼠在强迫游泳中的不动时间，逆转被动应对行为。其中，由于 2-AG 半衰期短，采用两次间隔给药的方案效果优于单次给药。
因此，靶向2-AG或Kv7通道的药理学干预，可有效逆转慢性疼痛诱发的绝望行为。
一张图看懂：慢性疼痛如何让人“颓废”？
早期（术后1周）
疼痛出现 → VTA进入蛋白质合成↑→ 行为正常 → 大脑还在抵抗
晚期（术后4周）
疼痛持续 → VTA2-AG耗竭；Kv7通道重构→ VTA神经元异常兴奋 → 消极应对行为→ 情绪障碍
干预
补充2-AG 或 用瑞替加滨打开Kv7通道 → 消极行为逆转
本研究揭示了慢性神经病理性疼痛进程中腹侧被盖区的分子演化规律，证实 2-AG 耗竭与 Kv7 通道重构是驱动疼痛相关被动应对行为的核心机制，且该机制存在性别差异，靶向这两个分子靶点可实现行为逆转，为慢性疼痛共病情绪障碍的机制研究与治疗提供了全新依据。
小编寄语
本研究证明，靶向2-AG或Kv7通道，是治疗慢性疼痛相关情绪障碍的有效策略。
瑞替加滨已经是临床药物，这为“老药新用”提供了便利，未来或许可以直接在慢性疼痛患者中开展临床试验，评估其改善情绪的效果。当然，我们还需要更多研究来确定最合适的剂量和给药方式。
https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.116085
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