可显著减轻肺纤维化！安徽理工大学发文：矽肺病治疗创新策略

近日，安徽理工大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Multi-omics reveals a novel Cxcr4+ subpopulation of alveolar macrophages and therapeutic effect of AMD3100 in mice with advanced silicosis”，本研究结果表明，矽肺病相关的纤维化通过涉及Cxcr4+肺泡巨噬细胞与Cxcl12+成纤维细胞之间相互作用的正反馈环路进行进展。这些发现凸显了使用AMD3100靶向Cxcl12/Cxcr4轴作为矽肺病治疗的创新方法的治疗前景。

矽肺：硅尘暴露下巨噬细胞驱动的不可逆肺纤维化

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矽肺是一种由长期吸入结晶型二氧化硅（SiO₂）颗粒引起的不可逆且常致命的肺部纤维化疾病，主要影响采矿、建筑和制造业的工人。该病仍是全球重要的公共卫生负担，尤其在职业暴露控制不力的发展中国家，尽管已有明确的预防措施，每年仍导致数千人死亡。矽肺的发病机制复杂且涉及多种因素，其中巨噬细胞在疾病的起始和进展过程中起着核心作用。

巨噬细胞通过Cxcl12/Cxcr4信号轴与成纤维细胞进行相互交流

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细胞间相互作用分析揭示了巨噬细胞与成纤维细胞之间存在一个稳定的通讯网络，表明巨噬细胞在促进成纤维细胞活化及肺纤维化发展过程中起着关键作用。进一步研究发现，在暴露于二氧化硅的组别中，单核细胞来源的巨噬细胞与成纤维细胞之间存在显著的相互作用，主要通过Cxcl12/Cxcr4趋化因子轴介导。这一发现提示，成纤维细胞分泌Cxcl12以招募表达Cxcr4的Mono_Macro至纤维化病灶。迁移实验验证了这种招募的有效性，结果显示肺泡巨噬细胞（AMs）对Cxcl12表现出明显的迁移反应，而单核细胞来源的巨噬细胞的反应则明显减弱。这些结果凸显了AMs在驱动纤维化过程中的主要作用。重要的是，使用Cxcr4拮抗剂AMD3100治疗可有效阻断该细胞招募过程，并减轻纤维化进程。

AMD3100治疗可抑制Cxcl12+成纤维细胞介导的巨噬细胞趋化性及矽结节的形成

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本研究阐明了Cxcl12/Cxcr4信号通路在二氧化硅诱导的肺纤维化发展中的关键作用。对纤维化肺组织样本的检测显示，浸润的免疫细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞）中Cxcr4水平显著升高，而成纤维细胞和内皮细胞则几乎不表达该受体。值得注意的是，AMD3100处理对Cxcr4的表达影响甚微。相比之下，配体Cxcl12的表达具有空间局限性，主要定位于间质细胞，如成纤维细胞和内皮细胞。重要的是，AMD3100处理显著降低了成纤维细胞中Cxcl12的表达，而在内皮细胞中的作用较弱。免疫荧光分析进一步支持了这种配体特异性的下调效应：SiO₂暴露后肺成纤维细胞中Cxcl12表达明显上调，而AMD3100处理可显著抑制这一效应。本研究结果共同揭示了一个核心致病机制：成纤维细胞作为Cxcl12的主要来源，促进表达Cxcr4的免疫细胞向损伤部位募集。研究人员利用MH-S细胞系进行体外验证的结果证实了假说，即巨噬细胞在暴露于二氧化硅后，TGF-β和Cxcr4的表达水平升高。随后，研究人员用TGF-β处理L929细胞系，结果显示成纤维细胞中α-SMA和Cxcl12的表达显著增加。这些观察表明，巨噬细胞的活化通过Cxcr4信号通路介导，进而触发TGF-β的释放，从而促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，推动肺纤维化的进展。

AMD3100通过抑制活化成纤维细胞中Cxcl12的表达来缓解肺纤维化

结论

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总之，多组学分析揭示了在矽肺中由Cxcl12/Cxcr4轴驱动的、具有自我维持特性的巨噬细胞-成纤维细胞环路。使用AMD3100破坏这一循环可显著减轻纤维化，表明Cxcr4是该疾病有前景的治疗靶点。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70705

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