Nature：大脑细胞为何有多样性？大脑神经元的身份可能由一套特殊的“编码规则”所决定

来源：brainnews

发育是一个精密而又充满变化的过程。

在果蝇的大脑中，一切始于神经母细胞（neuroblast）。这些细胞通过多轮分裂，不断产生新的神经元。这个过程可以类比为一棵不断生长的树：从一个起点出发，反复分叉，逐渐延展出复杂的枝条，每一片“树叶”对应着一个神经元。最终，这一过程形成了一个完整的细胞谱系（lineage）。在进一步的发育过程中，这些谱系还可以被划分为更细的亚群，被称为“半谱系”（hemilineage）。

然而，大脑的发育远不止于“长出一棵树”。在这个过程中，会产生数量庞大且类型多样的神经元。不同类型的神经元参与调控各种生理行为。即使是同一类型的神经元，其个体之间在形态、连接方式以及输入输出上，也往往存在细微差异。

更奇妙的是，尽管在大脑内部存在着多层次的差异性，这种多样性在不同个体之间却表现出高度的稳定性。某一类特定神经元，在不同个体中能够被稳定地产生，并保持相似的数量、形态和功能。这种稳定性也提示，大脑发育背后可能存在一套尚未被完全理解的“规则”，在复杂性之中维持着整体的“秩序”。

那么，这种“多样性”与“稳定性”是如何同时实现的？不同的神经母细胞如何产生各具特征的子细胞？而同一个神经母细胞，又如何生成多种类型的神经元？

2026年5月27日，密歇根大学Josie Clowney实验室与Villanova University的Troy R. Shirangi合作在Nature发表论文，题为Transcription factor codes patterning neuronal groundplans of the cerebrum，提出了一种解释这一问题的模型：大脑中神经元的身份，可能由一套由两类转录因子共同构成的“编码规则”所决定。

谱系因子：细胞的来源标签

研究人员首先结合遗传标记与单细胞RNA测序，对果蝇大脑中多个细胞谱系的基因表达进行了系统分析。不同于常规转录组分析中使用所有基因表达作为特征，研究人员将关注集中在了转录因子上，并选取了628个已知转录因子的表达作为特征进行分析。令人意外的是，来自同一半谱系的细胞，在转录组空间中会聚集成一类。

这一结果引出了一个关键问题：这些转录因子是否不仅仅是“标记”，而是参与塑造了细胞命运？换言之，不同细胞谱系，是否正是由各自独特的转录因子组合所定义？

为验证这一假设，研究人员以CREa1谱系为例进行了深入分析。该谱系在Notch信号的调控下分为两个半谱系：Notch ON的CREa1A和Notch OFF的CREa1B。尽管来源相同，这两个半谱系却具有截然不同的转录因子组合。例如，CREa1B细胞特异表达一组转录因子，而CREa1A则具有不同的组合。这一发现提示：转录因子的组合，可能构成了细胞谱系的“身份标签”。

研究人员进一步将这一思路推广至整个大脑。通过系统分析转录因子在不同细胞簇中的表达模式，他们鉴定出89个在不同细胞群中、具有“全或无”表达特征的转录因子，并将其定义为“谱系因子”（hemilineage factors）（图1），其中就包括CREa1A和CREa1B的标志性转录因子。研究人员提出，这些谱系因子的组合，就像一组独特的“身份编码”，用于区分不同的细胞谱系。免疫组化结果进一步验证了这些表达模式与实际谱系分布的一致性。由此，研究人员提出了细胞多样性的第一个关键维度：谱系因子表达的组合能够区分不同的细胞谱系。

图1：谱系因子在谱系转录组中的表达模式呈簇状

然而，细胞多样性并不止于谱系之间的差异。即使在同一谱系内部，仍然可以产生多种不同类型的神经元。那么，这种谱系内部的多样性，又是如何产生的？

时间因子：细胞的产生时序

在分析转录因子表达模式时，研究人员发现，除了以“全或无”的形式在不同细胞群中表达的谱系因子之外，还存在另一类转录因子：它们在每个细胞簇中仅在一小部分细胞中表达，在转录组图中呈现出类似“条带”的分布（图2）。研究人员将这一类转录因子称为时间转录因子（birth-order factors）。这些因子（如mamo等）在不同时间点依次表达，与神经元产生的先后顺序密切相关。由此，他们提出了细胞多样性的第二个关键维度：时间转录因子的表达，区分了同一谱系中不同时间产生的细胞类型。

图2：时间转录因子在谱系转录组中的表达模式

以CREa1B为例，研究人员进一步验证了这两类转录因子的功能作用。当谱系转录因子被突变或表达降低时，CREa1B神经元的数量和形态均发生显著改变。而时间转录因子的异常表达，则会改变不同细胞亚型的比例分布。这些结果表明：谱系因子与时间因子，共同参与塑造细胞多样性。

组合编码定义神经元亚型

在CREa1B谱系中，存在两类具有代表性的神经元：mAL神经元和mlSEZt神经元。它们在形态上相似，却承担着不同的功能。具有性别差异的mAL神经元整合信息素输入，调控雄性交配行为；而mlSEZt神经元在雌雄中共享，则将味觉信息转化为对进食的调控。那么，这两类在来源和形态上相似、在功能上却分化的神经元，是如何产生的？

转录组分析表明，mAL神经元可以根据时间转录因子的表达进一步细分为多个亚型。其中一个亚群在雌性发育过程中发生程序性细胞死亡，从而形成了mAL神经元的性别差异。基于这一观察，研究人员提出：谱系因子与时间因子的“交集”对应具体细胞亚型，并通过组合标记验证了这一点。这一结果进一步表明：时间转录因子的表达，与同一谱系内不同神经元类型的形成密切相关。综合来看，谱系因子与时间转录因子的组合，构成了一套能够精确区分细胞类型的“编码规则”。

综上所述，这项研究从转录层面提出了一种解释神经元多样性的模型：细胞身份由两类转录因子共同编码——谱系因子决定来源，时间转录因子决定产生顺序。二者就像相互正交的坐标轴，通过组合定义不同的细胞谱系及其亚型。这一“组合编码”的框架，将复杂的细胞多样性归纳为一套可理解的规则，为理解大脑发育提供了一个简洁而有力的解释。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10526-3

参考文献

Elkahlah NA, Lin Y, Pan Y, Carter JA, Shirangi TR, Josephine Clowney E. Transcription factor codes patterning neuronal groundplans of the cerebrum. Nature. 2026 May 27. doi: 10.1038/s41586-026-10526-3. Epub ahead of print. PMID: 42203871.

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