科学通报 | 试管婴儿的“发育密码”: Wnt信号通路决定胚胎命运与子代健康

不孕症已成为全球范围内的重大公共卫生问题, 世界卫生组织2023年发布的报告显示, 全球每6个人中就有1人受不孕不育问题困扰 [1] . 辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)是治疗不孕症最有效的手段之一, 然而, 长期以来体外受精-胚胎移植( in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)的单次治疗成功率仍低于50% [2] , 且研究显示体外受精子代低出生体重与代谢紊乱风险升高相关. 这些问题的根源或许隐藏在胚胎发育的关键阶段——围植入期, 即胚胎进入子宫开始发育的时期. 这一时期胚胎的正常发育与否不但决定了胚胎能否正常着床, 还会影响胎儿出生后的体重, 甚至成年后的代谢健康 [3] . 由于围植入期胚胎在母体子宫内难以直接观察, 这极大地限制了人们对IVF胚胎围植入期发育调控机制的理解. 那么, 在此阶段, 是哪些信号通路及表观调控事件影响了IVF胚胎植入和子代健康呢?

为了解开这一谜团, 研究人员构建了围植入期胚胎体外三维培养系统, 成功模拟了小鼠胚胎围植入期发育过程, 实现了该阶段胚胎发育的可视化. 研究发现, IVF胚胎在受精后第5天(E5.0)出现发育阻滞, 表现为将来发育成胎儿主体的“上胚层(epiblast, EPI)”细胞数量明显减少, 极性分布紊乱, 且其多能性状态转变(naïve-primed)发生异常 [4] . 通过对比正常体内受精胚胎和IVF胚胎的基因表达及表观遗传特征, 研究者们意外地发现: Wnt(wingless-related integration site)信号的异常激活可能是阻碍胚胎着床的“元凶”! Wnt信号广泛参与细胞命运决定、子宫容受性调节及代谢调控等多个重要生物学过程 [ 5 , 6 ] , 有研究表明, 在牛、猪、灵长类动物和人类的囊胚中均观察到Wnt信号的动态调控 [ 7 , 8 ] , 表明Wnt信号通路对胚胎植入和谱系分化至关重要.

进一步的研究发现IVF胚胎中Wnt信号的异常激活会引发两个关键问题: 其一, 导致关键发育基因的二价表观修饰紊乱. 二价修饰是指发育关键基因的启动子区域同时存在激活型组蛋白修饰H3K4me3与抑制型组蛋白修饰H3K27me3的特殊染色质状态. 该状态使基因处于“待命”状态, 既防止其过早激活, 又使其具备快速响应发育信号的能力, 从而保障基因在时空顺序上的精准调控 [ 9 , 10 ] . 而IVF围植入期胚胎失控的Wnt信号打乱了这个平衡, 就像有人同时踩了“油门”和“刹车”, 基因要么启动太早, 要么迟迟不工作, 导致胚胎没法正常发育. 其二, Wnt信号的异常激活抑制了关键基因 Otx2 (orthodenticle homeobox 2) 的表达. Otx2 在多能性转变过程中不可或缺, 其表达足以帮助胚胎退出naïve状态并启动primed谱系分化, 推动三胚层分化和胚胎植入后发育 [11] . 然而, IVF胚胎中 Otx2 表达显著下调, 伴随primed谱系特异性分化相关基因表达降低, 削弱了胚胎的着床和后续发育潜能. 进一步追溯机制发现, 早期胚胎分泌的重要的Wnt通路拮抗因子, DKK1(Dickkopf Wnt signaling pathway inhibitor 1) 的表达在IVF胚胎植入前阶段即受抑制, 胚胎体外操作导致的H3K27ac的异常擦除可能是其表达下调的重要原因.

那么, 干预Wnt信号能否改善IVF胚胎发育? 研究人员在培养液中添加Wnt通路小分子抑制剂IWP2(inhibitor of Wnt production-2)或DKK1蛋白处理IVF囊胚, 结果令人振奋: 该处理可显著促进IVF胚胎围植入期的谱系发育、上胚层形态学发生、表观状态及多能性状态的转变. 更重要的是, Wnt通路抑制剂处理显著提高了胚胎的着床能力以及宫内发育水平, 提高了IVF子代的出生体重. 更惊喜的是, 这些小鼠长大以后, 即便吃高脂食物也不容易发胖, 血糖也更稳定, 相当于给成年后的代谢健康上了“保险”( 图1 ). 更关键的是, 这个机制在人类胚胎上同样管用. 研究团队在人类胚胎上重复了这个实验, 发现短暂抑制Wnt信号后, 胚胎的发育潜力明显提升(该研究已获得上海市第一妇婴保健院伦理委员会批准(批准编号: KS22299), 并严格按照伦理委员会的要求进行; 实验使用的卵裂期胚胎来源于接受辅助生殖治疗的患者家庭, 其在健康婴儿出生后自愿将剩余胚胎捐赠用于科研; 捐赠者在签署同意书前已获知研究项目的全面信息并接受专项咨询). 这意味着, 未来试管婴儿技术可能只要加一步“信号调控”, 就能同时解决成功率和健康风险两大难题.

图 1

Wnt信号通路介导的体外受精胚胎发育和子代代谢的机制研究. 持续异常激活的Wnt信号通路影响IVF囊胚从原始态向始发态多能性转变并抑制关键因子 Otx2 的表达, 损害胚胎植入潜能, 进而导致胚胎植入失败、宫内生长受限、子代低出生体重和成年期代谢异常; 而精准抑制Wnt信号可增强IVF胚胎植入潜能并改善子代出生体重和代谢功能

本研究首次揭示, 动态调控围植入期Wnt信号通路可促进胚胎谱系发育和多能性状态的转变, 增强胚胎植入潜能, 进而改善IVF胚胎植入后宫内发育和出生后表型. 该发现为临床提高IVF成功率和改善IVF妊娠结局、降低成人代谢性疾病风险提供了重要的干预靶点.

参考文献

[1] Harris E. Infertility affects 1 in 6 people globally . JAMA , 2023 , 329: 1443

[2] de Mouzon J, Chambers G M, Zegers-Hochschild F, et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies world report: assisted reproductive technology 2012 . Hum Reprod , 2020 , 35: 1900 -1913

[3] Wang H, Dey S K. Roadmap to embryo implantation: clues from mouse models . Nat Rev Genet , 2006 , 7: 185 -199

[4] Jia Y, Liu Y, Li Y, et al. Persistent Wnt signaling affects IVF embryo implantation and offspring metabolism . Sci Bull , 2025 , 70: 2297 -2311

[5] Fan R, Kim Y S, Wu J, et al. Wnt/Beta-catenin/Esrrb signalling controls the tissue-scale reorganization and maintenance of the pluripotent lineage during murine embryonic diapause . Nat Commun , 2020 , 11: 5499

[6] Sperber H, Mathieu J, Wang Y, et al. The metabolome regulates the epigenetic landscape during naive-to-primed human embryonic stem cell transition . Nat Cell Biol , 2015 , 17: 1523 -1535

[7] ten Berge D, Kurek D, Blauwkamp T, et al. Embryonic stem cells require Wnt proteins to prevent differentiation to epiblast stem cells . Nat Cell Biol , 2011 , 13: 1070 -1075

[8] Linneberg-Agerholm M, Wong Y F, Romero Herrera J A, et al. Naïve human pluripotent stem cells respond to Wnt, Nodal and LIF signalling to produce expandable naïve extra-embryonic endoderm . Development , 2019 , 146: dev180620

[9] Liu X, Wang C, Liu W, et al. Distinct features of H3K4me3 and H3K27me3 chromatin domains in pre-implantation embryos . Nature , 2016 , 537: 558 -562

[10] Xiang Y, Zhang Y, Xu Q, et al. Epigenomic analysis of gastrulation identifies a unique chromatin state for primed pluripotency . Nat Genet , 2020 , 52: 95 -105

[11] Buecker C, Srinivasan R, Wu Z, et al. Reorganization of enhancer patterns in transition from naive to primed pluripotency . Cell Stem Cell , 2014 , 14: 838 -853

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